Nouă modalitate de a contracara imunosupresia în tumori
Tumorile maligne își pot spori capacitatea de a supraviețui și de a se răspândi prin suprimarea celulelor imune antitumorale din vecinătatea lor, dar un studiu condus de cercetătorii de la Weill Cornell Medicine și NewYork-Presbyterian a descoperit o nouă modalitate de a contracara acest efect imunosupresiv.
Într-un studiu publicat săptămâna aceasta în Nature Cancer, cercetătorii au identificat un set de factori anti-imunosupresori secretați de celulele club (cunoscut anterior ca celulele Clara), care se găsesc în căile respiratorii mici (bronhiole) ale plămânilor.
Ei au arătat, într-un model de cancer pulmonar pe șoareci, că acești factori din celulele club inhibă celulele imunosupresoare foarte potente numit celule supresoare derivate din celule mieloide (MDSCs, o familie de celule care provin din celulele stem ale măduvei osoase), pe care tumorile le recrutează adesea pentru a le ajuta să se sustragă răspunsurilor imune antitumorale.
Inhibarea MDSCs a dus la o creștere a numărului de limfocite T antitumorale în zona tumorii și a îmbunătățit foarte mult eficacitatea imunoterapiei cu inhibitori PD-1, aprobată de FDA.
„Acești factori secretați de celulele club sunt capabili să anuleze celulele supresoare imune care ajută tumorile să scape de un răspuns antitumoral eficient. Suntem încântați de posibilitatea de a dezvolta factorii celulelor club într-un tratament pentru cancer“, spune unul dintre autorii principali ai studiului, dr. Vivek Mittal, director al centrului de cercetare a cancerului pulmonar, Neuberger Berman, și profesor-cercetător în chirurgia cardiotoracică la Weill Cornell Medicine.
Cercetarea face parte dintr-un efort științific amplu din ultimele decenii pentru găsirea unor modalități de a valorifica sistemul imunitar împotriva cancerelor. Acest efort s-a concretizat în tratamente, cum ar fi “inhibitori ai punctului de control imunitar” (ICIs), care anulează parțial efectele imunosupresoare ale tumorilor.
În ultimii ani, oncologii au observat, de asemenea, că radiațiile ionizante, mult timp un tratament standard pentru multe tipuri de cancer, pot și ele să anuleze suprimarea imună și, astfel, pot spori eficacitatea tratamentelor ICI.
Echipa doctorului Mittal a urmărit să determine modul în care radiațiile produc acest efect de îmbunătățire a sistemului imunitar.
Pe un model de șoareci cu carcinom pulmonar fără celule mici, cea mai comună formă de cancer pulmonar, ei au stabilit mai întâi că acest efect a atins un vârf la o doză moderată de radiații și a mărit de patru ori, (a crescut șansele cu 40%), rata șoarecilor tratați cu ICI care au supraviețuit fără tumori până la sfârșitul celor două luni cât a durat perioada de observație.
Cercetătorii au descoperit apoi că radiațiile au acest efect prin activarea și stimularea proliferării celulelor club din plămâni, despre care se știa că ajută la protejarea și repararea căilor respiratorii sensibile, în parte prin reducerea inflamației.
„Este posibil să vedem o stimulare de vârf a acestor celule la o anumită doză de radiații, deoarece o doză mai mică nu stresează suficient celulele, în timp ce o doză mai mare le ucide“, spune celălalt co-autor principal al studiului, dr. Nasser Altorki, șef al diviziei de chirurgie toracică la Weill Cornell Medicine și NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center.
Celulele club activate secretă diferite molecule, iar cercetătorii au descoperit că ar putea înlocui radiația cu un “cocktail de celule club” format din opt astfel de molecule și ar putea obține, în esență, același rezultat îmbunătățit ca și ICI.
Ei au stabilit, de asemenea, că efectul restabilirii imune, datorat secreției moleculelor din celule club, provine prin inhibarea MDSCs, care au fost mult timp văzute ca un obstacol în calea îmbunătățirii eficacității imunoterapiilor pentru cancer.
Pentru a confirma relevanța acestor constatări de laborator pentru cancerele umane, cercetătorii au analizat serul de sânge prelevat de la pacienții cu cancer pulmonar într-un studiu clinic de radioterapie plus ICI.
Ei au observat că nivelurile unei molecule cheie din cocktailul celulelor club, CC10, au fost semnificativ crescute la majoritatea pacienților a căror condiție s-a îmbunătățit în urma tratamentului (5 din 8), dar în niciunul (0 din 9) dintre pacienții a căror stare nu s-a îmbunătățit, sugerând că CC10 poate ajuta la îmbunătățirea stării de sănătate a pacienților.
Cercetătorii lucrează acum pentru a determina care dintre moleculele din cocktailul celulelor club sunt cele mai importante pentru inhibarea MDSCs și îmbunătățirea tratamentelor de cancer.
De asemenea, ei intenționează să investigheze dacă aceste molecule pot inhiba MDSCs și în alte contexte tumorale. Ei speră că aceste molecule provenite din secreția celulelor club vor fi în măsură să îmbunătățească nu doar tratamentele paciențiilor cu cancer pulmonar fără celule mici, dar se vor dovedi eficiente și în tratarea altor tipuri de cancer.
Cercetătorii cred, de asemenea, că aceste molecule ar putea fi utile și ca biomarkeri cu potențialul de a prezice răspunsul terapeutic al unor terapii combinate de radioterapie și imunoterapie.