O abordare în premieră furnizează rezultate promiţătoare în tratamentul celui mai agresiv cancer al creierului.
Un nou tratament pentru tumorile cerebrale mortale a oferit rezultate remarcabile, rapide şi semnificative, aproape eradicând cancerul în doar cinci zile.
Oamenii de ştiinţă americani de la unul dintre spitalele universitare Harvard, Mass General Brigham descriu acest tratament revoluţionar ca fiind „impresionant şi rapid".
Cercetătorii de la Centrul de cancer Mass General au raportat rezultatele primilor trei pacienţi dintr-un studiu clinic cu o terapie cu celule CAR-T pentru glioblastom (GBM), o tumoră cerebrală cu creştere rapidă şi cel mai frecvent tip de tumoră cerebrală malignă la adulţi.
Noua strategie de combatere a acestui cancer al creierului extrem de agresiv s-a dovedit a fi promiţătoare în cadrul a două teste efectuate cu câţiva pacienţi.
Oamenii de ştiinţă au luat celulele imunitare ale pacienţilor şi le-au transformat în „medicamente vii" capabile să recunoască şi să atace glioblastomul. Studiul, denumit INCIPIENT, a avut ca scop evaluarea siguranţei celulelor T CARv3-TEAM-E la pacienţii la care acest cancer cerebral a recidivat.
În testele din prima etapă, aceste celule au micşorat tumorile cel puţin temporar, au raportat miercuri cercetătorii.
Terapia cu celule CAR-T este deja utilizată pentru a combate cancerele legate de sânge, cum ar fi leucemia, dar cercetătorii au avut dificultăţi în a o face să funcţioneze în cazul tumorilor solide.
Acum, echipe separate de la Massachusetts General Hospital şi de la Universitatea din Pennsylvania dezvoltă versiuni CAR-T de generaţie următoare, concepute pentru a trece de apărarea glioblastomului, un tip de tumoră cerebrală extrem de agresivă.
În acest caz, o terapie celulară cu dublă-ţintă pare să micşoreze tumorile cerebrale, potrivit acestor cercetări. Rezultatele studiului timpuriu la şase pacienţi cu glioblastom recurent pot fi un pas promiţător spre dezvoltarea terapiilor celulare pentru tumorile solide.
Ţintirea a două proteine asociate tumorilor creierului în locul uneia singure cu ajutorul terapiei cu celule CAR T se arată promiţătoare ca strategie de reducere a creşterii tumorilor solide la pacienţii cu glioblastom recurent (GBM), o formă agresivă de cancer cerebral, potrivit rezultatelor iniţiale obţinute de la primii şase pacienţi trataţi în cadrul unui studiu clinic de fază I în curs de desfăşurare, condus de cercetători de la facultatea de medicină Perelman, a Universităţii din Pennsylvania şi de la Centrul de Cancer Abramson din cadrul Penn Medicine.
Constatările, publicate miercuri, în revista Nature Medicine, sugerează că această abordare cu ţintă-dublă reprezintă un pas încurajator spre dezvoltarea unor terapii eficiente şi de lungă durată pentru tumori solide cum este glioblastomul.
„Este pentru prima dată când terapia cu celule CAR T cu două ţinte în loc de una a fost administrată pacienţilor cu glioblastom", a declarat într-un comunicat, dr. Stephen Bagley, profesor asistent de hematologie-oncologie şi neurochirurgie şi cercetător principal în cadrul studiului clinic.
Potrivit medicului, „rezultatele sugerează că acesta este un pas în direcţia cea bună, iar această metodă, atunci când este administrată prin lichidul spinal al pacientului, ar putea fi cheia pentru dezvoltarea unor terapii care să păcălească sistemele complicate de apărare ale glioblastomului multiform recidivat".
Glioblastomul, cancerul cerebral care l-a ucis pe fiul preşedintelui american Joe Biden, Beau Biden, este o tumoră cerebrală malignă, dezvoltată din celulele gliale, care sunt celulele de suport ale creierului, şi este cel mai frecvent şi cel mai agresiv tip de tumoră cerebrală canceroasă la adulţi.
Persoanele care suferă de glioblastom se aşteaptă, de obicei, să trăiască 12-18 luni de la diagnosticare.
În ciuda deceniilor de cercetare, nu se cunoaşte niciun tratament care să vindece glioblastomul, iar terapiile aprobate, cum ar fi chirurgia, radioterapia şi chimioterapia, au un efect limitat în prelungirea speranţei de viaţă a unui individ.
Cu toate acestea, chiar şi după un tratament agresiv, glioblastomul revine la majoritatea pacienţilor, ceea ce este cunoscut sub numele de GBM recurent sau recidivat. Rata medie de supravieţuire în caz de recidivă este mai mică de un an.
Celulele T ale sistemului imunitar luptă împotriva bolii, dar cancerul are modalităţi de a se ascunde.
Terapia cu celule CAR T foloseşte propriul sistem imunitar al pacientului pentru a lupta împotriva cancerului; celulele T ale pacientului - globulele albe din sânge care găsesc şi combat bolile şi infecţiile din organism - sunt îndepărtate, reprogramate pentru a recunoaşte proteinele sau antigenele caracteristice unui anumit tip de cancer, şi apoi sunt returnate în organism, unde caută şi distrug aceste celule canceroase ţintă.
Deşi terapia cu celule CAR T este aprobată de autorităţile de reglementare din domeniul sănătăţii pentru a lupta împotriva unui număr de cancere de sânge, cum ar fi leucemia, cercetătorii se străduiesc să creeze celule care să caute şi să ucidă cu succes şi tumorile solide, care reprezintă marea majoritate a tipurilor de cancer, inclusiv glioblastomul.
Clinicile Mass General şi Penn au dezvoltat fiecare două abordări în două direcţii şi le-au încercat la pacienţii ale căror tumori au revenit după tratamentul standard.
„Provocarea în cazul glioblastomului şi altor tumori solide este eterogenitatea tumorii, ceea ce înseamnă că nu toate celulele dintr-o tumoră GBM sunt la fel sau au acelaşi antigen pe care o celulă CAR T este proiectată să îl atace, iar glioblastomul este unic la fiecare persoană, astfel încât un tratament care funcţionează pentru un pacient ar putea să nu fie la fel de eficient pentru altul", a precizat dr. Bagley.
Mai mult, potrivit medicului, tumorile de glioblastom pot eluda sistemul imunitar al unui pacient şi pot bloca celulele imunitare - atât celulele CAR T reproiectate genetic, cât şi propriile celule imunitare ale pacientului - care ar putea altfel lupta împotriva tumorii.
„Provocarea este de a face ca tratamentul să ocolească apărarea tumorii, astfel încât să o putem ucide", spune medicul.
În acest studiu, cercetătorii au folosit o nouă tehnologie.
La Mass General, laboratorul dr. Marcela Maus a combinat CAR-T cu ceea ce se numeşte molecule de anticorpi care atrag celulele T - molecule care pot atrage celulele T obişnuite din apropiere pentru a se alătura atacului împotriva cancerului. Rezultatul, denumit CAR-TEAM, vizează versiuni ale unei proteine numite EGFR care se găseşte în majoritatea glioblastoamelor, dar nu şi în ţesutul cerebral normal.
Între martie şi iulie 2023, trei pacienţi au fost înrolaţi în acest studiu, care a fost publicat miercuri, în revista New England Journal of Medicine - NEJM.
Celulele T ale acestora au fost recoltate, modificate în noile celule CAR-TEAM şi apoi infuzate înapoi la fiecare pacient.
Deşi aproape toţi participanţii au avut febră şi modificări ale stării mintale la scurt timp după perfuzie, aceştia au tolerat în general bine procedura.
În mod remarcabil, la doar câteva zile după un singur tratament, pacienţii au observat reduceri semnificative ale tumorilor, un pacient obţinând o regresie tumorală aproape completă în cinci zile.
„Raportăm un răspuns dramatic şi rapid la aceşti trei pacienţi. Munca noastră de până acum arată semne că facem progrese, dar mai sunt multe de făcut", conchide coautorul dr. Elizabeth Gerstner, neuro-oncolog în cadrul Departamentului de Neurologie de la Spitalul Massachusetts General.
Rezultatele RMN de la participantul 3, înainte de perfuzie (ziua -7) şi după perfuzie (ziua 5). Credit: Mass General Brigham.
Această combinaţie de imagini RMN furnizate de New England Journal of Medicine arată evoluţia unui pacient cu glioblastom care a primit terapia CAR-T, care utilizează versiuni modificate ale celulelor T din sistemul imunitar al pacientului. Studiile publicate de New England Journal of Medicine miercuri, 13 martie 2024, semnalează o nouă strategie de combatere a glioblastomului prin transformarea celulelor imunitare în „medicamente vii" care atacă cancerul cerebral. (NEJM)
„Aceasta este o nouă terapie celulară concepută în laboratoarele Spitalului General din Massachusetts şi transpusă pentru a fi utilizată de pacienţi în termen de cinci ani, pentru a răspunde unei nevoi urgente", a anunţat într-un comunicat dr. Bryan Choi, neurochirurg şi director asociat al Centrului pentru Imunologie şi Imunoterapie a Tumorilor Cerebrale, Programul de Imunoterapie Celulară, de la Centrul de cancer Mass General.
Unul dintre pacienţi, un bărbat în vârstă de 72 de ani, a înregistrat o scădere de peste 60% a tumorii sale, care s-a menţinut timp de şase luni, în timp ce o femeie în vârstă de 57 de ani a avut o regresie aproape completă a tumorii la numai cinci zile după o singură perfuzie.
„Platforma CAR-T a revoluţionat modul în care ne gândim la tratarea pacienţilor cu cancer, dar tumorile solide, cum ar fi glioblastomul, au rămas dificil de tratat, deoarece nu toate celulele canceroase sunt exact la fel, iar celulele din interiorul tumorii variază. Abordarea noastră combină două forme de terapie, permiţându-ne să tratăm glioblastomul într-un mod mai larg şi potenţial mai eficient", a declarat el.
Abordarea cercetătorilor de la Penn a fost de a crea o terapie CAR-T cu „dublă ţintă" care să vâneze atât proteina EGFR, cât şi o a doua proteină prezentă în multe glioblastoame.
Ambele echipe au administrat tratamentul prin perfuzie printr-un cateter în lichidul care îmbăiază creierul.
Mass General a testat trei pacienţi cu CAR-TEAM, iar scanările cerebrale efectuate o zi sau două mai târziu au arătat că tumorile lor au început să se micşoreze rapid, au raportat cercetătorii în New England Journal of Medicine-NEJM.
Tumorile a doi dintre pacienţi au început să crească din nou în curând, iar o doză repetată administrată unuia dintre ei nu a funcţionat.
Însă răspunsul unui pacient la tratamentul experimental a durat mai mult de şase luni.
În mod similar, cercetătorii de la Penn au raportat miercuri, în revista Nature Medicine, că primii şase pacienţi cărora li s-a administrat terapia sa au înregistrat grade diferite de diminuare a tumorii. În timp ce unii au recidivat rapid, dr. Bagley a spus că unul dintre cei trataţi în august nu a înregistrat până acum o recreştere.
Această tehnică livrează celule CAR T care ţintesc două proteine care se găsesc frecvent în tumorile cerebrale: receptorul pentru factorul de creştere epidermică (EGFR), care se estimează că este prezent în 60% dintre toate tumorile glioblastomului şi receptorul alfa 2 al interleukinei 13 (IL13Rα2), care este exprimat în peste 75% dintre glioblastoame.
În timp ce terapia cu celule CAR T pentru cancerele de sânge este de obicei administrată prin perfuzie, cercetătorii au administrat intratecal (în spaţiul care înconjoară măduva spinării) aceste celule CAR T cu dublă ţintă, printr-o injecţie în lichidul cefalorahidian, astfel încât celulele modificate să poată ajunge mai direct la tumorile din creier.
Scanările RMN efectuate la 24 până la 48 de ore după ce au fost administrate celulele CAR T cu dublă ţintă care vizează EGFR şi IL13Rα2 au relevat dimensiuni reduse ale tumorilor la toţi cei şase pacienţi, iar aceste reduceri au fost menţinute până la câteva luni mai târziu la un subset de pacienţi.
„Suntem entuziasmaţi de aceste rezultate şi suntem nerăbdători să continuăm studiul, care ne va oferi o mai bună înţelegere a modului în care această terapie cu celule CAR T cu dublă ţintă afectează o gamă mai largă de persoane cu glioblastom recidivat", au declarat autorii studiului.
Pentru ambele echipe, provocarea constă în a face ca terapia să fie mai durabilă.
„Acest cancer este unic la fiecare individ în parte, aşa că o gamă mai largă de pacienţi ne va ajuta să determinăm doza optimă, să înţelegem mai bine efectele precum neurotoxicitatea şi să stabilim mai ferm eficacitatea", spune dr. Donald M. O’Rourke, în laboratorul căruia a fost dezvoltată noua tehnologie.
O preocupare majoră în cazul terapiei cu celule CAR T, în special atunci când este administrată la nivelul creierului, este neurotoxicitatea, care apare atunci când o substanţă toxică alterează activitatea sistemului nervos şi poate perturba sau ucide celulele cerebrale, numite neuroni.
Cercetătorii raportează că la toţi cei şase pacienţi trataţi cu terapia cu celule CAR T în acest studiu, neurotoxicitatea a fost substanţială, dar controlabilă.
Echipa spune că rezultatele lor sunt interesante, dar că este nevoie de mult mai multe cercetări pentru a pune la punct acest tratament.
„Aceste rezultate sunt incitante, dar sunt, de asemenea, doar începutul - ele ne spun că suntem pe drumul cel bun în urmărirea unei terapii care are potenţialul de a schimba perspectivele acestei boli greu de rezolvat. Încă nu am vindecat pacienţii, dar acesta este obiectivul nostru îndrăzneţ", a adăugat profesorul asociat Marcela Maus, director al Programului de Imunoterapie Celulară de la Centrul de cancer Mass General.
Terapia CAR-T, care reprezintă cea mai personalizată formă de tratament al cancerului, funcţionează prin utilizarea celulelor proprii ale pacientului pentru a combate boala.
Acest lucru implică extragerea celulelor pacientului, modificarea acestora pentru a exprima proteine specifice pe suprafaţa lor şi apoi reintroducerea lor în organism pentru a viza direct tumora.
Mai jos un material video care explică cum funcţionează terapia cu celule CAR T.
[ot-video][/ot-video]
Cum funcţionează terapia CAR T. Credit: Universitatea Penn, Statele Unite.
