V-aţi întrebat vreodată cum îşi ating medicamentele ţintele şi cum îşi îndeplinesc funcţia în corpul uman? Dacă o moleculă de medicament sau un ligand este un mesaj, un destinatar este, de obicei, un receptor din membrana celulară. Unul dintre aceşti receptori implicaţi în transmiterea semnalelor moleculare este un receptor de cuplare al proteinei G (GPCR). Aproximativ o treime dintre medicamentele existente acţionează prin controlul activării acestei proteine. Cercetătorii au descoperit o metodă nouă de activare a receptorilor cuplaţi cu proteina G din interiorul celulelor, care poate ajuta la dezvoltarea de medicamente fără efecte secundare.
Cercetătorii japonezi dezvăluie acum o nouă modalitate de activare a GPCR prin declanşarea unor modificări de formă în regiunea intracelulară a receptorului.
Acest nou proces îi poate ajuta pe cercetători să conceapă medicamente cu mai puţine sau chiar fără efecte secundare.
Cercetătorii au explicat mecanismul folosind o analogie: dacă membrana celulară este ca un sandviş de biscuiţi Oreo, GPCR este ca un şarpe cu şapte segmente care intră şi ies din suprafaţa sandvişului de biscuiţi.
Buclele extracelulare sunt căsuţa de primire a mesajelor. Atunci când o moleculă de mesaj se leagă de partea extracelulară a receptorului, aceasta declanşează o schimbare de formă care activează proteinele G şi proteina ß-arrestină ataşată la partea intracelulară a receptorului.
Ca un releu molecular, informaţia trece în aval şi afectează diverse procese corporale. Acesta este modul în care vedem, mirosim şi gustăm, care sunt senzaţii de lumină, miros şi mesaje gustative.
Efectele secundare adverse apar dacă medicamentele care acţionează asupra acestor GPCR activează mai degrabă mai multe căi de semnalizare decât o cale ţintă specifică.
Acesta este motivul pentru care dezvoltarea medicamentelor se concentrează pe activarea unor căi de semnalizare moleculară specifice în interiorul celulelor.
Activarea GPCR din interiorul celulei, mai degrabă decât din afara acesteia, ar putea fi o modalitate de a obţine specificitate.
Dar, până în prezent, nu a existat nicio dovadă de activare directă doar a părţii intracelulare a acestor GPCR fără iniţieri din partea extracelulară.
Echipă de cercetători condusă de universitatea din Tokyo a descoperit un nou mod de activare a receptorului unui GPCR legat de metabolismul osos, numit receptor uman al hormonului paratiroidian de tip 1 (PTH1R), fără transducţia semnalului din partea extracelulară.
„Înţelegerea mecanismului molecular ne va permite să proiectăm medicamente optime", spune Kazuhiro Kobayashi, student la doctorat şi unul dintre autorii studiului.
Un astfel de medicament oferă „un tratament promiţător pentru osteoporoză".
Kobayashi a efectuat cercetări privind formarea oaselor pe modele animale încă de când era student.
„Tratamentele pentru osteoporoză care vizează PTH1R necesită o dozare strictă, au restricţii de administrare şi nu există încă alternative mai bune", spune el.
Acest lucru a motivat echipa să caute strategii mai bune de proiectare a medicamentelor care vizează receptorul hormonului paratiroidian.
Pentru a înţelege funcţia prin structură, cercetătorii japonezi au folosit microscopia crioelectronică şi au dezvăluit structura 3D a PTH1R şi a proteinei G legată de o moleculă mesaj.
Echipa a sintetizat o moleculă mesaj non-peptidică numită PCO371 care se leagă de regiunea intracelulară a receptorului şi interacţionează direct cu subunităţile proteinei G.
Cu alte cuvinte, PCO371 activează receptorul după ce intră în celulă.
Structura PTH1R legată de PCO371 poate modula în mod direct şi stabil partea intracelulară a PTH1R. Şi deoarece PCO371 activează doar proteina G şi nu ß-arrestină, nu provoacă efecte secundare.
Această specificitate a modului său de legare şi de activare a receptorului îl face un candidat potrivit pentru potenţialele medicamente pe bază de molecule mici pentru GPCR din clasa B1, cum ar fi PTH1R, care în prezent nu au liganzi medicamentoşi administraţi pe cale orală.
Astfel de medicamente ar avea efecte adverse reduse asupra pacienţilor, deoarece acţionează pe căi moleculare specifice.
Rezultatele acestui studiu vor ajuta la „dezvoltarea de noi medicamente pentru tulburări precum obezitatea, durerea, osteoporoza şi tulburările neurologice", au precizat cercetătorii japonezi.
Studiul a fost publicat miercuri, în revista Nature.
(Foto articol: Imagine abstractă a activării GPCR din interiorul celulei şi a răspunsului ţintit rezultat. Credit: Kobayashi şi Kawakami şi colab., 2023).
