Un studiu al Institutului Național de Oftalmologie (NEI), din Statele Unite, a identificat variante genetice rare care ar putea indica unul dintre mecanismele generale ce cauzează degenerescența maculară legată de vârstă (DMLV/AMD), o cauză frecventă de pierdere a vederii la adulții în vârstă.
Mutațiile genetice generează proteine defecte care alterează stabilitatea complexului de atac membranar (MAC), care ar putea conduce la un răspuns inflamator cronic în retină.
Descoperirile, publicate luni, în revista online iScience, indică MAC ca pe o potențială țintă terapeutică pentru a încetini sau preveni dezvoltarea DMLV.
Există multe variante genetice cunoscute care cresc sau scad riscul unui individ de a face DMLV; cu toate acestea, contribuția fiecăreia dintre aceste modificări genetice la această afecțiune este mică.
Pentru a descoperi variantele genetice – și proteinele – cu o legătură directă cu boala, cercetătorii au colectat informații clinice de la sute de pacienți, precum și de la familiile celor cu un număr mare de persoane cu DMLV.
Echipa a căutat familii purtătoare de mutații foarte rare care cauzează DMLV, în care efectul variantelor genetice este foarte puternic și afectează direct structura și funcția proteinei.
Acest tip de mutații rare ar putea dezvălui cauza principală a bolii.
„Deși avem cunoștințe despre multe mutații genetice care cresc riscul pentru apariția DMLV, doar câteva dintre ele au indicat în mod direct modificări ale proteinelor care pot cauza boala”, a declarat Anand Swaroop, șeful laboratorului de neurobiologie, neurodegenerare și reparare al NEI, și autorul principal al studiului. NEI face parte din Institutele Naționale de Sănătate (NIH) din Statele Unite.
Analizând familii mari cu variante ultra-rare și urmărind îndeaproape boala de-a lungul generațiilor, cercetătorii au găsit două proteine care ar putea fi în mod direct forța motrice din spatele patologiei DMLV la pacienții afectați. Aceste proteine ar putea fi ținte pentru viitoarele medicamente, spun autorii.
Deși în prezent există unele tratamente care pot încetini pierderea vederii pentru persoanele cu forma umedă a DMLV, nu există niciun tratament pentru majoritatea pacienților și niciun tratament care să vindece boala.
Echipa de cercetători a descoperit că, în patru familii, persoanele cu DMLV prezintă mutații în una dintre cele două proteine care formează un capăt al MAC: C8-alpha și C8-beta.
Echipa a descoperit că variantele din cele patru familii cu DMLV au afectat capacitatea proteinelor C8 de a se lipi una de cealaltă, ceea ce poate modifica modul în care MAC se comportă în retina ochiului.
MAC formează un por circular, închis la un capăt de proteinele C8; porul MAC permite fluxul de ioni prin membrana externă a celulelor. Acest por este ultimul pas în ceea ce este cunoscut drept „cascada complementului”, o parte a sistemului imunitar care ajută organismul să se apere împotriva agenților patogeni.
Deși oamenii de știință au crezut inițial că singura funcție a MAC era aceea de a pătrunde în membranele celulelor bacteriene și de a ucide agentul patogen, dovezi mai recente arată că MAC joacă un rol complex în reglarea proceselor inflamatorii în țesuturi precum retina.
Datele genetice din cadrul studiilor NEI privind bolile oculare legate de vârstă au sugerat un rol pentru proteinele C8, precum și pentru alte proteine aflate în aval, în cascada complementului, în patogeneza DMLV.
Întrucât MAC este etapa finală în cascada complementului, mutațiile care afectează oricare dintre proteinele complementului pot ajunge să altereze funcția MAC, susțin autorii studiului.
Cercetătorii cred că prea mult, sau prea puțin MAC stabil în retină poate duce la o inflamație distructivă, care, la rândul său, conduce la progresia DMLV.
„Având în vedere că MAC reprezintă punctul final al căii de completare a sistemului imunitar și pentru că există o legătură atât de puternică între aceste mutații rare și boală, credem că vizarea acestuia poate fi o strategie mai eficientă pentru a controla DMLV”, a declarat Swaroop.
Cercetătorii speră că un medicament cu moleculă mică ar putea fi capabil să controleze cât de puternic conduce MAC inflamația și astfel, ar putea încetini progresia bolii.
(Foto: Complexul de atac membranar al complementului este un por care se insinuează în membrana celulară a patogenilor, și care atacă direct si distruge membranele microorganismelor. Complexul este format din până la 18 subunități C9 (violet), din subunitățile C5, C6 și C7 (diferite nuanțe de verde) și din subunitățile C8-alfa, C8-beta și C8-gamma (nuanțe de roșu). Vizualizările laterale (stânga) și de sus (centru) arată configurația complexului de tip split-washer. Subunitățile C8 se leagă de inelul C9 cu restul complexului. Mutațiile ultra-rare (dreapta, reprezentate în galben) în C8-alfa la arginina 444 și în C8-beta la reziduul de acid aspartic 382 par să stabilizeze sau să destabilizeze complexul de atac membranar. Modificările în stabilitatea MAC (complexului de atac membranar) pot duce la inflamarea cronică a retinei. Credit: Institutul Național de Oftalmologie, NIH).
Niciun comentariu!
Poți adăuga unul pentru a porni o conversație.