O terapie genică experimentală a restabilit parțial vederea la pacienți cu orbire ereditară

O terapie genică experimentală a restabilit parțial vederea la pacienți cu orbire ereditară
mai 07 13:05 2024
Articol scris de:
Timp citire articol: 11 minut(e)

Un tratament care a folosit CRISPR s-a dovedit a fi sigur și eficient în îmbunătățirea vederii în rândul unui mic eșantion de pacienți cu orbire ereditară în cadrul studiului clinic de fază I/II. Degenerările ereditare ale retinei reprezintă una dintre principalele cauze de orbire în întreaga lume.

Pentru copiii născuți cu o formă rară de orbire infantilă numită amauroză congenitală Leber (LCA), adesea cauzată de o singură mutație genetică, un nou tratament inovator care utilizează tehnologia de editare genetică CRISPR prezintă rezultate promițătoare în ceea ce privește restabilirea vederii.

LCA este o afecțiune genetică care afectează retina, țesutul sensibil la lumină din spatele ochiului, responsabil pentru detectarea luminii și a culorilor.

Copiii cu LCA se confruntă adesea cu o pierdere severă a vederii sau orbire completă de la o vârstă foarte fragedă. Una dintre cele mai frecvente cauze ale LCA este un defect în gena CEP290, care joacă un rol crucial în dezvoltarea și funcționarea celulelor sensibile la lumină ale retinei, numite fotoreceptori.

Până în prezent, nu au existat tratamente eficiente pentru LCA care rezultă din mutațiile CEP290. Cu toate acestea, noul studiu condus de cercetătorii de la Massachusetts Eye and Ear și Universitatea pentru știință și sănătate din Oregon oferă o rază de speranță.

Într-un studiu restrâns, care a inclus un total de 14 voluntari, cercetătorii au testat o terapie nouă numită EDIT-101 pe pacienți cu LCA. S-a constatat că instrumentul de editare genetică a fost asociat cu o „îmbunătățire semnificativă” a vederii pentru majoritatea pacienților la aproximativ trei luni după tratamentși nu a fost direct legat de efecte secundare grave, potrivit rezultatelor studiului, publicate luni în revista New England Journal of Medicine, NEJM.

Terapia este în prezent experimentală, iar rezultatele trebuie să fie reproduse pe un grup mai mare de persoane.

O „dovadă a conceptului revoluționară”

Studiul, început în 2020, reprezintă o premieră, fiind pentru prima dată când tehnologia de editare genetică CRISPR a fost folosit pe ochii unor persoane vii.

„Rezultatele acestui studiu oferă o dovadă de concept că editarea genetică CRISPR-Cas9 poate fi utilizată în siguranță și în mod eficient pentru a trata tulburările retiniene moștenite”, a declarat primul autor al studiului, dr. Eric Pierce, director al Institutului de genomică oculară din cadrul Mass Eye and Ear și facultății de medicină a universității Harvard.

Studiul a fost finanțat de compania de biotehnologie Editas Medicine și a fost realizat în Statele Unite de cercetători de la Mass Eye and Ear din cadrul sistemului de sănătate Mass General Brigham și de la alte instituții universitare din Statele Unite, inclusiv de la facultatea de medicină Perelman de la universitățile din Pennsylvania, Michigan, Miami și Universitatea pentru știință și sănătate din Oregon.

„Suntem foarte încrezători că tehnologiile de editare genetică CRISPR-Cas9 vor fi acum aplicate și la alte forme genetice de orbire ereditară și la alte boli genetice în general”, a mai precizat dr. Pierce. „Sperăm că studiul va contribui la deschiderea unei noi ere pentru utilizarea terapeutică a tehnologiilor CRISPR-Cas9”, a adăugat medicul.

Studiul, care a început în 2019, a înrolat 12 adulți, cu vârste cuprinse între 17 și 63 de ani, și doi copii, cu vârste de 9 și 14 ani, cu degenerescență retiniană ereditară cauzată de mutații în gena CEP290.

Gena respectivă furnizează instrucțiuni pentru fabricarea unei proteine implicate în multe tipuri de celule, inclusiv în celulele receptoare de lumină din ochi. Mutațiile în CEP290 sunt cea mai frecventă cauză a degenerării severe a retinei cu debut precoce, care provoacă pierderea vederii la copii.

În prezent, nu există niciun tratament aprobat pentru degenerescența retiniană ereditară asociată cu CEP290. Acești pacienți nu ar fi capabili să citească niciun rând de litere sau numere de pe diagrama folosită la examinăarălie din cabinetele medicilor oftalmologi, iar deficiența vizuală se poate agrava în timp.

În cadrul studiului, cei 14 participanți au fost supuși unei proceduri chirurgicale prin care un medicament numit EDIT-101 care codifică componentele de editare genetică CRISPR a fost injectat sub retina unuia dintre ochi.

Deoarece studiul a fost efectuat în principal pentru a evalua siguranța și eficacitatea, a fost aplicat doar pe un singur ochi la fiecare pacient.

Dr. Jason Comander efectuează procedura chirurgicală pentru a administra medicamentul experimental bazat pe CRISPR unui participant la studiu în septembrie 2020.Credit: Mass Eye and Ear

„Participanții primesc o injecție cu medicamentul de editare genetică, numit EDIT-101, sub retină”, explică dr. Pierce. „Acest medicament codifică mașinăria de editare genetică CRISPR-Cas9 și, odată ce aceasta începe să funcționeze în interiorul celulelor retinei acestor pacienți, elimină mutația din CEP290 din genomul celulelor retinei lor, permițând restabilirea funcției genei CEP290”.

Atunci când primii pacienți din cadrul studiului au fost tratați în 2020, a fost pentru prima dată în istoria medicală când un medicament bazat pe CRISPR, având ca rezultat editarea genetică, a fost introdus direct în corpul uman viu.

Dintre voluntarii adulți, doi au primit o doză mică de medicament, cinci au primit o doză intermediară și cinci au primit o doză mare.

Ambilor copii din cadrul studiului li s-a administrat doza intermediară. Procedura ambulatorie a durat aproximativ o oră și jumătate.

Pacienții au fost apoi monitorizați la fiecare trei luni timp de un an, iar apoi monitorizarea mai puțin frecventă a continuat timp de doi ani. În cadrul acestor vizite de monitorizare, pacienții au fost supuși, printre alte evaluări, la o serie de teste de vedere.

Cercetătorii au constatat că 11 pacienți din studiu au avut un anumit tip de îmbunătățire a vederii în urma terapiei CRISPR, iar aceste îmbunătățiri au apărut la aproximativ trei luni după procedură și au fost menținute în timpul vizitelor ulterioare.

De asemenea, potrivit cercetătorilor, nu au apărut efecte secundare grave ca răspuns la tratament la niciuna dintre doze, iar evenimentele adverse care au apărut au fost ușoare sau moderate. De asemenea, nu au existat semne că editarea genetică CRISPR ar fi provocat daune cu efect de undă asupra genomului pacienților.

„Scopul principal al acestui studiu în premieră la om a fost acela de a testa siguranța utilizării editării genetice CRISPR-Cas9 in vivo. Când am început studiile, subiecții care au fost tratați au fost primii pacienți care au primit vreodată tratamente de editare genetică CRISPR-Cas9 in vivo”, a declarat dr. Pierce. „Nu au existat evenimente adverse grave legate de tratament sau de intervenția chirurgicală necesară pentru administrarea tratamentului și nu au existat toxicități care să limiteze doza”

În urma intervenției chirurgicale, un pacient a prezentat unele sângerări la nivelul ochiului, care i-au afectat vederea, dar acest lucru s-a rezolvat între timp, potrivit cercetătorilor.

„Odată ce hemoragia respectivă s-a eliminat, vederea subiectului a revenit la nivelul de bază”, a menționat dr. Pierce.

Un alt pacient a prezentat tulburări de vedere asociate cu mici umflături observate sub retină la șase luni după procedură. Aceste tipuri de umflături au fost observate în alte studii care au implicat terapii genice subretiniene, au remarcat cercetătorii, iar cauza lor nu este deocamdată clară.

„Se crede că este vorba de inflamație”, a menționat dr. Pierce.

Pacienții au fost tratat cu un curs de medicamente cu steroizi, potrivit studiului, iar recuperarea lor este în curs de desfășurare.

„Pe măsură ce umflăturile s-au rezolvat, s-a îmbunătățit și vederea acestora”, a precizat dr. Pierce. „Cred că acest medicament a fost cât se poate de sigur din punct de vedere al designului”.

Totuși, vederea completă nu a fost restabilită în rândul pacienților.

Cei mai mulți dintre participanții la studiu nu puteau citi nicio linie a unei diagrame oculare înainte de studiu și doar patru dintre ei au înregistrat unele îmbunătățiri ale acestei abilități.

Dar unii pacienți au raportat, după ce au primit tratamentul, că au putut să distingă lumina telefonului mobil, să diferențieze diverse alimente din farfurie, să identifice pictograma Apple care se rotește pe ecranul unui computer sau chiar să observe apusul soarelui.

„Am început să văd ceea ce sunt descrise ca explozii de culoare”, a declarat Michael Kalberer, în vârstă de 46 de ani, care a primit tratamentul CRISPR la ochiul drept și a observat pentru prima dată îmbunătățiri ale vederii sale după aproximativ două până la șase luni. El a început studiul în 2020.

„A fost un moment destul de cool să văd cum luminile stroboscopice de pe ringul de dans de la nunta vărului meu își schimbă culoarea”, a spus Kalberer, care a adăugat că, dacă nu ar fi primit tratamentul, tot ce ar fi văzut pe ringul de dans ar fi fost umbre și lumini pâlpâitoare și nu ar fi putut identifica culorile.

Michael Kalberer, participant la studiu, la o întâlnire de monitorizare după ce a primit terapia experimentală bazată pe CRISPR. Credit: Mass Eye and Ear

Specialiștii descriu tratamentul CRISPR ca fiind „revoluționar”, dar avertizează că nu este un remediu definitiv pentru orbire.

„Nu este un panaceu”, a spus Kalberer, care încă nu poate vedea text standard sau fotografii pe un ecran. „Încă am boala. Nu a dispărut. Nu sunt vindecat. Dar cu siguranță a încetinit progresia ei” a declarat pacientul.

Dr. Pierce speră ca această abordare a utilizării CRISPR ca terapie pentru orbirea ereditară să poată fi studiată din nou pe un grup mai mare și mai divers de pacienți. Toți participanții la studiul de fază I/II au fost non-hispanici și albi.

În 2022, Editas Medicine a anunțat că a pus în pauză continuarea studiului de editare genetică CRISPR ca abordare terapeutică pentru orbirea ereditară asociată cu CEP290 și, în loc să efectueze alte studii, a continuat să urmărească pacienții care au fost tratați până în prezent.

Cele mai recente rezultate ale studiului de fază I/II susțin continuarea cercetărilor cu un studiu de fază III și apoi înregistrarea terapiei în vederea unei posibile aprobări de către autoritatea americană de reglementare din domeniul sănătății, FDA, a dmai precizat dr. Pierce.

„Lucrăm cu Editas pentru a identifica un partener comercial suplimentar pentru studiile de fază 3. De fapt, sperăm ca aceste rezultate publicate să stimuleze interesul comunităților de biotehnologie și farmaceutice în acest sens”, a declarat dr. Pierce, pentru CNN.

Mai multe cercetări în timp ar putea face lumină asupra efectelor pe termen lung ale instrumentelor de editare genetică CRISPR-Cas9.

„Cred că adevăratul risc de care suntem cu toții îngrijorați în legătură cu editarea genetică prin tehnologia CRISPR-Cas9 este dacă nu cumva mașinăria de editare genetică pe care am introdus-o în celulele retinei acestor pacienți să facă altceva, în altă parte în genom, pe lângă activitățile terapeutice pentru care a fost concepută”, a precizat dr. Pierce.

„Ar putea fi efectuată o astfel de modificare în genom peste 10 ani, care ar putea avea un efect advers în timp? Cred că răspunsul la această întrebare este da, ar putea. Dar avem speranța că acest risc este foarte scăzut”, a precizat dr. Pierce. „Pentru asta avem nevoie de o monitorizare suplimentară”, a accentuat el.

Dar calitatea vieții contează.

Rezultatele studiului de fază I/II  și modul în care pacienții au experimentat unele îmbunătățiri ale vederii reprezintă un memento valoros despre cât de importantă poate fi calitatea vieții pentru pacienți, a precizat Art Caplan, profesor de bioetică și șeful fondator al deiviziei de etică medicală la departamentul de sănătate a Populației de la facultatea de medicină NYU Grossman.

„De obicei, atunci când facem terapii genetice sau alte intervenții inovatoare, le asociem cu salvarea de vieți. Acest experiment este un memento uriaș care ne amintește că și calitatea vieții contează”, a precizat Caplan. „Nimeni nu moare. Nimeni nu este salvat. Dar restabilirea vederii este o realizare importantăcare ne reamintește că și calitatea vieții trebuie să fie luată în considerare atunci când decidem ce terapii să fie acoperite de asigurarea medicală, și ceea ce încercăm să studiem”, a mai precizat acesta.

El a fost de acord cu cercetătorii că ar fi utile mai multe date privind siguranța în timp.

„Pentru aceste tipuri de intervenții genetice, trebuie să facem o monitorizare pe perioade lungi de timp – ani – pentru a ne asigura că alte gene nu au fost afectate”, a subliniat cercetătorul.

El a mai precizat că aceste noi rezultate ale studiului de fază I/II oferă o „piatră de temelie” pentru cercetările viitoare care-și propun dezvoltarea de terapii genice pentru tratarea tulburărilor oculare,

scrie un comentariu

0 Comentarii

Adaugă un comentariu