Primul studiu la om cu o terapie genică experimentală pentru o afecțiune neurologică rară și fatală furnizează rezultate promițătoare într-un studiu clinic

Primul studiu la om cu o terapie genică experimentală pentru o afecțiune neurologică rară și fatală furnizează rezultate promițătoare într-un studiu clinic
martie 22 16:30 2024
Articol scris de:
Timp citire articol: 5 minut(e)

O terapie genică experimentală pentru o boală neurodegenerativă rară, care debutează în copilăria timpurie, cunoscută sub numele de neuropatie axonală gigantică (GAN), a fost bine tolerată și a prezentat semne de beneficii terapeutice într-un studiu clinic condus de Institutele naționale americane de Sănătate (NIH).

În prezent, nu există niciun tratament eficient pentru GAN, iar boala este de obicei fatală până la vârsta de 30 de ani.

Paisprezece copii cu GAN, cu vârste cuprinse între 6 și 14 ani, au fost tratați cu terapia prin transfer de gene la Centrul Clinic al NIH și apoi au fost urmăriți timp de aproximativ șase ani pentru a evalua siguranța.

Rezultatele studiului clinic în fază incipientă sunt publicate joi, în New England Journal of Medicine – NEJM.

Terapia genică utilizează un virus modificat pentru a livra copii funcționale ale genei defecte GAN în celulele nervoase din organism.

Este pentru prima dată când o terapie genică a fost administrată direct în lichidul spinal, ceea ce îi permite să vizeze neuronii motori și senzoriali afectați în GAN.

La anumite niveluri de doză, tratamentul a părut să încetinească rata de declin al funcției motorii.

Rezultatele studiului reprezintă un prim indiciu că terapia ar putea avea o siguranță și o tolerabilitate favorabile și ar putea ajuta persoanele cu această boală cu evoluție rapidă.

De asemenea, rezultatele sugerează că regenerarea nervilor senzoriali ar putea fi posibilă la unii pacienți.

„O constatare neașteptată a studiului a fost faptul că nervii senzoriali, care sunt afectați cel mai devreme în GAN, au început să se ‘trezească’ din nou la unii dintre pacienți”, a declarat într-un comunicat Carsten G. Bonnemann, doctor în medicină, autor principal și șef al secției de tulburări pediatrice neuromusculare și neurogenetice din cadrul Institutului Național pentru Tulburări Neurologice și Accidente Vasculare Cerebrale (NINDS), parte a NIH.

„Cred că marchează prima dată când s-a demonstrat că un nerv senzitiv afectat într-o boală genetică degenerativă poate fi salvat efectiv cu o astfel de terapie genică”, a precizat acesta.

Participanții la acest studiu, „primul la om”, care a început în 2015, au primit o singură doză de terapie genică, numită scAAV9/JeT-GAN, printr-o injecție în lichidul din jurul coloanei vertebrale.

Primii doi pacienți au primit cea mai mică doză de transfer de gene, care a fost crescută la pacienții următori.

Pe parcursul studiului au fost testate patru niveluri dozaj, care au fost estimate pe baza rezultatelor obținute în urma studiilor pe modele animale.

Doar un singur eveniment advers grav – o febră – a fost potențial legat de terapia genică.

Tratamentul a dus la 129 de evenimente adverse conexe de gravitate mai mică, inclusiv dureri de cap, dureri de spate, ritm cardiac neregulat și inflamație în lichidul spinal care a fost tratată cu corticosteroizi.

Doi pacienți care erau mai în vârstă și care au primit cea mai mică doză de terapie au murit în timpul perioadei de studiu din cauza unor evenimente legate de boala lor de bază.

Pe lângă siguranță, dr. Bonnemann și echipa sa au evaluat, de asemenea, scorurile funcției motorii și testele funcției nervoase în rândul participanților la studiu.

Odată cu creșterea nivelurilor dozei, cercetătorii au constatat că probabilitatea oricărei încetiniri a declinului motor a fost de 44%, 92%, 99% și, respectiv, 90%.

Pe măsură ce GAN progresează, nivelurile electrice ale nervilor senzoriali scad și, în cele din urmă, dispar.

Cu ajutorul terapiei genice, 6 din 14 pacienți și-au recăpătat răspunsul nervilor senzoriali după tratament – măsurile electrice au crescut, au încetat să mai scadă sau au devenit măsurabile după ce fuseseră absente.

Biopsie a unui nerv senzorial de la un participant la studiul de terapie genică GAN (săgețile indică axoni giganți; grup de nervi în regenerare în partea superioară stângă). Unii pacienți și-au recăpătat răspunsul nervos senzorial după tratament. Credit: Laboratorul Bonnemann/NINDS

Mutațiile la gena GAN au ca rezultat incapacitatea de a descompune filamentele intermediare, care sunt structuri celulare ce alcătuiesc cadrul extensiilor celulelor nervoase numite axoni. Axonii sunt esențiali pentru transmiterea semnalelor între celulele cerebrale. Numele bolii se referă la aspectul mărit și umflat al axonului la microscop.

Pe măsură ce GAN progresează, axonii nervilor motori și senzoriali se rup, ceea ce duce la dificultăți de mișcare și senzație, deoarece celulele nervoase nu pot comunica între ele.

Primele simptome ale GAN sunt adesea un mers stângaci și instabil, devenind evidente încă de la vârsta de 2 sau 3 ani.

Boala progresează astfel încât, până la vârsta de 8 sau 9 ani, pacienții au nevoie, de obicei, de utilizarea unui scaun cu rotile, urmată de o utilizare din ce în ce mai limitată a brațelor și de o utilizare redusă sau inexistentă a picioarelor.

În ultimele etape, persoanele cu GAN au adesea nevoie de asistență respiratorie și de un tub de hrănire.

De acest studiu ar putea beneficia, de asemenea, terapia genică pentru alte boli.

Cercetătorii care testează alte terapii genice au adoptat deja administrarea directă în lichidul spinal, care necesită doze mai mici în comparație cu administrarea obișnuită în sânge prin venă.

Injectarea în lichidul spinal reduce, de asemenea, probabilitatea unui răspuns imunitar, ceea ce permite pacienților care au dezvoltat imunitate la virusul adeno-asociat (VAA), virusul comun utilizat ca sistem de livrare a genelor în cadrul terapiei, să primească potențial tratamentul.

Copiii purtători de anticorpi la VAA în urma expunerii naturale la virus au fost excluși de la terapia genică din cauza reacției lor imune.

Oamenii de știință vor continua să evalueze terapia scAAV9/JeT-GAN pentru a perfecționa tratamentul.

În continuare, cercetătorii plănuiesc să testeze dacă transferul de gene GAN este mai eficient atunci când este administrat la copiii mai mici sau la cei aflați într-un stadiu mai timpuriu al bolii.

Următoarea fază a studiului va contribui la determinarea mai amănunțită a siguranței și eficacității sale.

scrie un comentariu

0 Comentarii

Adaugă un comentariu