Cercetători din Houston au identificat amprenta genetică şi moleculară a diferitelor celule canceroase şi imune din glioblastom, cel mai mortal şi mai frecvent tip de cancer cerebral la adulţi.
Analiza detaliată la nivel molecular a peste 200.000 de celule unice a identificat o proteină, numită S100A4, care ar putea fi o potenţială ţintă terapeutică pentru a restabili acţiunea celulelor imune împotriva glioblastoamelor, care „păcălesc" sistemul imunitar determinându-l să le protejeze.
Studiul, publicat recent în Nature Communications, ajută cercetările pentru identificarea unor terapii ţintite în cazul tumorilor eterogene, care conţin diferite tipuri de celule tumorale şi normale într-o singură masă.
Cancerele eterogene sunt extrem de dificil de gestionat, deoarece tratamentele care funcţionează împotriva unui grup de celule tumorale pot fi complet ineficiente asupra altora.
În jur de 48% dintre toate tumorile cerebrale primare maligne sunt glioblastoame, şi mai mult de 10.000 de persoane din Statele Unite mor în fiecare an din această cauză.
Celulele canceroase extrem de invazive se infiltrează foarte adânc în creier, ceea ce face ca rezecţia chirurgicală să fie o provocare extremă.
La complexitatea bolii se adaugă şi capacitatea acestui cancer de a se modifica rapid, astfel încât, în creierul aceluiaşi pacient, glioblastomul cuprinde un mozaic de tipuri de celule canceroase, un regres major pentru terapiile ţintite.
La fel ca în cazul majorităţii bolilor care afectează creierul, bariera hemato-encefalică (BHE - o structură esenţială care se realizează între sânge şi ţesutul cerebral), reprezintă o altă provocare pentru livrarea de medicamente.
În glioblastom, bariera hemato-encefalică se slăbeşte, permiţând celulelor imune de la periferie să pătrundă în sistemul nervos central. Într-un mod încă neelucidat, glioblastoamele tind să atragă selectiv sau să transforme majoritatea celulelor imune, care se infiltrează în tumoră, în celule supresoare imune care promovează malignitatea.
„În prezent, multe imunoterapii vizează reactivarea celulelor T efectoare, care sunt importante pentru a ataca şi elimina celulele canceroase, dar în glioblastom, infiltrarea celulelor T efectoare este, de fapt, foarte scăzută.
În schimb, în glioblastoame există o supraabundenţă de celule mieloide imunosupresoare“, a declarat Kyuson Yun, autoarea principală a studiului şi profesor asociat la institutul Houston Methodist Research.
Pentru a investiga interacţiunile complexe dintre celulele imune şi cele canceroase, cercetătorii au efectuat un profil genetic cuprinzător pentru diferite tipuri de celule în 44 de probe de glioblastom de la 18 pacienţi.
Pentru fiecare pacient, au analizat diferite porţiuni din ţesutul tumorii cerebrale pentru a obţine informaţii despre eterogenitatea cancerului (mutaţiile care se ramifică în diferite direcţii), la fiecare pacient.
Apoi, cercetătorii au efectuat secvenţierea ARN-ului cu randament ridicat cu o singură celulă, pentru a cataloga celulele individuale pe baza expresiei genetice a diferitelor molecule.
Grupând celulele pe baza profilurilor moleculare, cercetătorii au descoperit că celulele glioblastomului ar putea fi clasificate în nouă grupuri pe baza stării lor celulare, independent de mutaţiile specifice din celulele individuale.
Ei au identificat în continuare nouă subtipuri de celule mieloide în glioblastom, inclusiv celulele imune primare ale creierului, celulele microgliale, care sunt asociate cu rezultate mai bune la pacienţi.
Tumorile au fost încărcate cu macrofage derivate din măduva osoasă şi celule T de reglare (Treg), care sunt imunosupresoare şi sunt asociate cu rezultatemai proaste.
Cercetătorii şi-au îndreptat apoi atenţia către identificarea unei molecule activate în celulele Treg imunosupresoare şi celulele mieloide.
Strategia lor a fost să salveze celulele imune „bune“, care sunt asociate cu o mai bună supravieţuire şi să vizeze selectiv celulele imune „rele“, care promovează creşterea tumorii şi „păcălesc“ sistemul imunitar.
Ei au descoperit că proteina de reglare S100A4 este produsă şi secretată de celulele canceroase din glioblastom, celulele T imunosupresoare şi celulele mieloide derivate din măduva osoasă.
Prof. Yun a declarat că echipa sa intenţionează să dezvolte medicamente cu anticorpi pentru a viza proteina S100A4, astfel încât să slăbească aderenţa glioblastomului la celulele T de reglare şi la macrofagele derivate din măduva osoasă.
De asemenea, cercetătorii intenţionează să dezvolte molecule mici care pot intra în nucleul celulelor canceroase şi inhiba funcţia proteinei S100A4 în celulele stem din glioblastom.
„Abordarea terapiilor, în prezent, e ca un baros, întrucât nu se ştie care tipuri de celule mieloide promoveză creşterea glioblastomului şi care dintre ele o inhibă. Secvenţierea cu o singură celulă ne-a permis să definim tipurile de celule mieloide eterogene şi să identificăm caracteristicile moleculare ale celulelor imune care promovează sau suprimă creşterea tumorii şi, în consecinţă, ne-a permis să manipulăm selectiv celulele supresoare imune pentru a restabili acţiunea de luptă a sistemului imunitar împotriva tumorii“, a spus Yun.
Cercetătoarea a adăugat că, în următorii câţiva ani, datele obţinute prin secvenţierea cu o singură celulă, cum sunt şi cele din acest studiu, vor schimba dramatic înţelegerea cancerului la om şi vor ghida eforturile către dezvoltarea de noi generaţii de medicamente anticancer, în special pentru imunoterapii.
