Oamenii de știință au reușit să descifreze mecanismele de regenerare a ficatului

Oamenii de știință au reușit să descifreze mecanismele de regenerare a ficatului
mai 27 08:48 2024
Articol scris de:
Timp citire articol: 6 minut(e)

O echipă internațională de cercetători, printre care și specialiști de origine română, a descoperit mecanismele care conduc regenerarea ficatului în timpul bolii hepatice cronice. Acest proces de regenerare permite ficatului să se repare singur atunci când este afectat în mod cronic, dar ar putea duce, de asemenea, la progresia spre cancer.

Grupul de cercetători de la Institutul de Sănătate din Berlin de la Charité (BIH) și Open Targets, împreună cu colegi de la Universitatea Cambridge și de la Spitalul Addenbrooke’s, Marea Britanie, au reușit să demonstreze acest lucru în premieră prin efectuarea de analize unicelulare pe mai multe biopsii obținute de la pacienți cu boală hepatică steatotică progresivă asociată disfuncției metabolice (MASLD).

Rezultatele obținute in vivo au fost validate folosind organoizi cultivați în laborator.

Oamenii de știință și-au publicat acum rezultatele în revista Nature.

Boala hepatică steatozică asociată disfuncției metabolice (MASLD) și forma sa cronică steatohepatita asociată disfuncției metabolice (MASH) – cunoscută anterior sub numele de steatohepatită non-alcoolică (NASH) – cea mai severă formă a bolii ficatului gras non-alcoolic (BFGNA) –  reprezintă principala cauză a bolilor hepatice.

Se estimează că 20%-40% din populație suferă de forma benignă a bolii, dar aproximativ 115 milioane de persoane sunt afectate în prezent de forma cronică.

În ciuda progreselor recente, singurul tratament pentru MASH în stadiu terminal este transplantul de ficat, care implică un tratament imunosupresor intensiv și doar un număr limitat de pacienți pot beneficia de această abordare din cauza lipsei donatorilor de organe.

Astfel, grupul de oameni de știință și-a îndreptat atenția către cercetarea acestei provocări majore în domeniul sănătății.

 „Am fost surprinși să constatăm că se cunosc relativ puține lucruri despre mecanismele care au loc în timpul evoluției bolii la om. Acest lucru se datorează faptului că studierea unei boli care poate dura zeci de ani pentru a se dezvolta complet este foarte dificilă. Tehnologia necesară pentru studii longitudinale extinse a devenit disponibilă abia recent”, spune Ludovic Vallier, profesor Einstein pentru celule stem în terapii regenerative la Institutul de Sănătate din Berlin de la Charité și Max-Planck-Fellow la Institutul Max Planck de Genetică Moleculară.

El este cel care dezvoltă organoizi de ficat (organe în miniatură), pentru a cerceta modul în care se dezvoltă bolile ficatului și cum pot fi tratate sau prevenite.

Ca obiectiv pe termen lung, cercetătorii își propun să utilizeze organoizi hepatici pentru terapii bazate pe celule pentru pacienții cu insuficiență hepatică.

Leziunile cronice modifică în mod fundamental arhitectura ficatului

Oamenii de știință au colectat eșantioane de ficat prin biopsie de la pacienții supuși unor teste de diagnosticare în cadrul serviciului MASLD de la Spitalul Addenbrooke și au efectuat analize unicelulare pentru a identifica mecanismele care stau la baza acestei afecțiuni.

Aceste biopsii au fost prelevate de la un număr mare de pacienți aflați în diferite stadii ale bolii, ceea ce a permis pentru prima dată cartografierea progresiei MASLD la om.

Cercetătorii au descoperit un mecanism interesant: Leziunile hepatice cronice afectează puternic arhitectura ficatului, în special organizarea arborelui biliar, care reprezintă o rețea de conducte care drenează ficatul de toxine. Această reorganizare este asociată cu un proces de regenerare numit transdiferențiere.

„Știam că progresia bolii ar putea induce proliferarea colangiocitelor, care sunt principalul tip de celule care compun arborele biliar. Cu toate acestea, nu ne așteptam ca această proliferare să fie organizată și să ducă la producerea unei rețele atât de complexe care interferează puternic cu arhitectura ficatului”, relatează Vallier.

Progresia bolii este asociată cu semne de regenerare

 „Acum, bineînțeles, am vrut să știm dacă acest proces este un semn că ficatul încearcă să se repare singur sau că leziunea progresează. Pentru asta, am efectuat analize detaliate ale celulelor unice și am observat că aceste colangiocite par să se transdiferetizeze în hepatocite, principalul tip celular funcțional al ficatului. Astfel, organul încearcă cu disperare să înlocuiască celulele funcționale care mor în timpul bolii”, explică Vallier.

Provocarea interesantă a fost de a descoperi mecanismele potențiale din spatele acestui proces de regenerare.

Astfel, cercetătorii și-au propus să identifice factorii candidați care controlează regenerarea.

Echipa a colaborat cu grupul Core Bioinformatics condus de dr. Irina Mohorianu – șefa laboratorului de bioinformatică de la Cambridge  – cu care a identificat o listă de factori care sunt reglați în timpul transdiferențierii între colangiocite și hepatocite.

Acești factori au fost apoi validați în țesuturi colectate de la alți pacienți.

 „De un interes deosebit, am constatat că semnalizarea insulinei ar putea juca un rol major, oferind astfel o cale interesantă pentru dezvoltarea terapeutică viitoare” a precizat prof. Vallier.

Într-o etapă următoare, oamenii de știință au folosit organoizi de colangiocite derivați de la pacienți cu MASLD progresivă.

Aceste miniorganisme pot fi cultivate aproape pe termen nelimitat in vitro, menținând în același timp funcțiile relevante pentru modelarea bolii.

Oamenii de știință arată că organoizii de colangiocite pot, de asemenea, să se transdiferetizeze în celule asemănătoare hepatocitului in vitro. Acest proces ar putea fi blocat sau promovat prin inhibarea, respectiv creșterea căii de semnalizare a insulinei.

În plus, factorii suplimentari identificați la pacienți au fost prezenți in vitro, confirmând relevanța organoizilor pentru studierea mecanismelor de regenerare în farfurie.

 „Am reușit astfel să demonstrăm că mecanismele moleculare care apar la om pe o perioadă prelungită de timp pot fi studiate in vitro”, spune prof. Vallier.

Rezultatele au sugerat, de asemenea, un aspect mai îngrijorător în ceea ce privește regenerarea organelor.

Într-adevăr, majoritatea evenimentelor de transdiferențiere au loc în timpul ultimei faze a bolii, când ficatul este extrem de afectat. Acest proces regenerativ este asociat cu progresia bolii și nu pare să fie indus direct de leziuni.

În plus, bolile hepatice în stadiu terminal sunt puternic asociate cu cancerul hepatic, în timp ce mai mulți factori care par să conducă transdiferențierea in vivo și in vitro sunt, de asemenea, foarte bine exprimați în tumorile hepatice.

Astfel, oamenii de știință suspectează că în cazul cancerului, acesta ar putea proveni din procese regenerative care au mers prost.

Într-adevăr, leziunile cronice și micro-mediul bolnav ar putea induce o cantitate mare de stres asupra celulelor care ar căpăta apoi „plasticitate” și, ar fi astfel, capabile să se transdiferențieze. Cu toate acestea, capacitatea dobândită de plasticitate ar putea deveni anormală dacă merge prea departe.

Echilibrul dintre regenerare și tumorigeneză este esențial

Acest studiu arată că organele umane se pot regenera chiar și după boli prelungite și leziuni repetitive.

Cu toate acestea, acest proces este riscant și poate merge prost. Controlul dobândirii plasticității celulare este crucial.

Aceste descoperiri provoacă o schimbare semnificativă în cunoștințele de bază privind fiziopatologia bolilor hepatice cronice, spun cercetătorii.

Aceasta include descoperirea unor noi căi care controlează echilibrul dintre progresia bolii și repararea țesuturilor și identificarea unor noi biomarkeri pentru diagnostic și prognostic.

Cercetătorii din acest studiu s-au declarat  „entuziasmați de aceste rezultate”, și cred că au găsit o modalitate de a dezvolta noi terapii care nu se concentrează doar pe limitarea progresiei bolii, ci vor avea ca scop promovarea reparării țesuturilor.

 Sunt necesare cercetări suplimentare pentru ca aceste cunoștințe să aibă un impact în clinică, dar acesta este un prim pas esențial, spun ei.

În continuare echipa se va concentra pe dezvoltarea de noi terapii, inclusiv abordări bazate pe celule, care pot ajuta în cele din urmă pacienții.

scrie un comentariu

0 Comentarii

Adaugă un comentariu