Oamenii de știință semnalează un tip de celulă imunitară, omisă anterior, ca potențială sursă pentru Covid-19 sever

Oamenii de știință semnalează un tip de celulă imunitară, omisă anterior, ca potențială sursă pentru Covid-19 sever
aprilie 11 12:10 2024
Articol scris de:
Timp citire articol: 10 minut(e)

Celulele pulmonare despre care se credea până acum că sunt cele mai susceptibile la infecția cu SARS-CoV-2, virusul care provoacă boala Covid-19, nu sunt, de fapt, cele mai vulnerabil, au descoperit oamenii de știință. Mai mult, virusul pătrunde în această celulă pe o cale neașteptată. Consecințele medicale pot fi semnificative.

Cercetătorii de la facultatea de medicină a universității Stanford au implicat un tip de celulă imunitară cunoscută sub numele de macrofag interstițial în tranziția critică de la un caz mai ușor de Covid-19 la unul potențial mortal.

Macrofagele interstițiale sunt situate în profunzimea plămânilor, protejând în mod obișnuit acest organ, printre altele înghițind virusurilei, bacteriile, ciupercile și particulele de praf care își croiesc drum pe căile respiratorii.

Aceste celule, au demonstrat cercetătorii într-un studiu publicat miercuri în Journal of Experimental Medicine – JEM, sunt cele care, dintre toate tipurile cunoscute de celule care compun țesutul pulmonar, sunt cele mai sensibile la infecția cu SARS-CoV-2.

Cercetătorii au aflat că macrofagele interstițiale infectate cu SARS-CoV-2 se transformă în producătoare de virus și elimină semnale chimice inflamatorii și care induc cicatrizarea țesutului, ceea ce ar putea avansa spre pneumonie și deteriora plămânii până la punctul în care virusul, împreună cu aceste substanțe puternice secretate, pot ieși din plămâni și pot face ravagii în tot corpul.

Descoperirile surprinzătoare indică noi abordări pentru a preveni ca o infecție cu SARS-CoV-2 să devină o boală care pune în pericol viața.

Într-adevăr, aceste constatări pot explica de ce anticorpii monoclonali meniți să combată Covid severă nu au funcționat bine, dacă au funcționat. Aparent aceștia au funcționat doar atunci când au fost administrați la începutul cursului infecției, când virusul infecta celulele din căile respiratorii superioare care duc la plămâni, dar nu se instalase încă în țesutul pulmonar.

Virusul surprinde

„Am răsturnat o serie de presupuneri false cu privire la modul în care virusul se replică de fapt în plămânul uman”, a declarat într-un comunicat al universității Stanford, Catherine Blish, doctor în medicină, profesor de boli infecțioase și de microbiologie și imunologie, și specialist în cercetarea fundamentală și translațională, coautor al studiului.

Pasul critic, cred cercetătorii, este atunci când virusul infectează macrofagele interstițiale, declanșând o reacție inflamatorie masivă care poate inunda plămânii și poate răspândi infecția și inflamația în alte organe.

Blocarea acestei etape s-ar putea dovedi a fi un progres terapeutic major, crede dr. Mark Krasnow, și el coautor al studiului, profesor de biochimie și director executiv al Centrului Vera Moulton Wall pentru boli vasculare pulmonare.

Dar există o întorsătură de situație: virusul are o cale neobișnuită de a intra în interiorul acestor celule – o cale pe care dezvoltatorii de medicamente nu au învățat încă cum să o blocheze în mod eficient – ceea ce necesită o nouă concentrare asupra acestui mecanism alternativ, a adăugat el.

Într-o altă cercetare, publicată în revista Nature, în 2020, Krasnow și colegii săi au descris o tehnică pe care au elaborat-o pentru a izola în plămânii umani celulele unele de altele și pentru a le caracteriza, una câte una, pe baza genelor din fiecare celulă și a gradului de activitate al acestora.

Folosind această tehnică, laboratorul lui Krasnow a reușit să distingă peste 50 de tipuri de celule distincte, asamblând un atlas de celule pulmonare sănătoase.

„Tocmai pusesem la punct acest atlas când a lovit pandemia de Covid-19″, a spus Krasnow. La scurt timp după aceea, el a aflat de alți specialiști în boli infecțioase care construiau o instalație ultra-sigură unde puteau crește în siguranță SARS-CoV-2 și infecta celulele cu acest virus.

Echipele au început să colaboreze și au obținut țesut pulmonar proaspăt și sănătos extirpat de la șapte pacienți operați și de la cinci donatori de plămâni decedați, ai căror organe nu aveau virusul, dar care, dintr-un motiv sau altul, nu puteau fi folosiți la transplanturi.

După ce au infectat țesutul pulmonar cu SARS-CoV-2 și au așteptat între una și trei zile pentru ca infecția să se răspândească, au separat și au tipizat celulele pentru a genera un atlas de celule pulmonare infectate, analog cu cel pe care echipa lui Krasnow îl crease cu celule pulmonare sănătoase. Ei au găsit majoritatea tipurilor de celule pe care echipa lui Krasnow le identificase în țesutul pulmonar sănătos.

Acum, oamenii de știință puteau să compare celulele pulmonare sănătoase cu cele infectate cu SARS-CoV-2 din același tip de celule și să vadă în ce măsură acestea diferă.

Ei au vrut să afle ce celule a infectat virusul, cât de ușor se replică SARS-CoV-2 în celulele infectate și ce gene din celulele infectate și-au crescut sau scăzut nivelul de activitate în comparație cu cele sănătoase. Ei au putut face acest lucru pentru fiecare dintre zecile de tipuri de celule diferite pe care le-au identificat atât în plămânii sănătoși, cât și în cei infectați.

„A fost un experiment simplu, iar întrebările pe care ni le puneam erau evidente”, a spus Krasnow. „Răspunsurile însă au fost unele pentru care nu eram pregătiți”.

S-a presupus că celulele din plămâni care sunt cele mai vulnerabile la infecția cu SARS-CoV-2 sunt cele cunoscute sub numele de celule alveolare de tip 2. Și asta pentru că suprafețele acestor celule, împreună cu cele a numeroase alte tipuri de celule din inimă, intestin și alte organe, poartă multe copii ale unei molecule cunoscute sub numele de ACE2 (enzima de conversie a angiotensinei). S-a demonstrat că SARS-CoV-2 este capabil să se agațe de ACE2 și să o manipuleze într-un mod care permite virusului să își croiască drum în celule.

Cercetătorii au descoperit că celulele alveolare de tip 2 sunt oarecum vulnerabile la SARS-CoV-2, dar celulele care au fost de departe cele mai frecvent infectate s-au dovedit a fi două varietăți ale unui tip de celule numit macrofag.

Fabrici de virusuri

Cuvântul „macrofag” provine din doi termeni greci care înseamnă, în linii generale, „mare mâncător”. Această denumire nu este nemeritată. Aerul pe care îl inspirăm nu transportă doar oxigen, ci, din păcate, și mici particule de microbi în suspensie, spori de ciuperci, bacterii și virusuri. Un macrofag își câștigă existența, printre altele, înghițind aceste corpuri străine.

Căile respiratorii care duc la plămâni culminează în miriade de alveole, saci de aer minusculi, cu grosimea cât o celulă, care sunt mărginite de capilare abundente. Această interfață, numită interstițiu, este locul în care oxigenul din aerul pe care îl respirăm intră în fluxul sanguin și este apoi distribuit în restul corpului de către sistemul circulator.

Cele două tipuri de macrofage sensibile la SARS-CoV-2 asociate plămânilor sunt poziționate în două locuri diferite. Așa-numitele macrofage alveolare atârnă în spațiile de aer din interiorul alveolelor.

Odată infectate, aceste celule sunt sufocate, produc și elimină unele progenituri virale într-un ritm ocazional, dar își păstrează totuși calmul și își mențin și funcția normală. Acest comportament le poate permite să alimenteze progresia SARS-CoV-2 prin incubarea și generarea unei rezerve constante de noi particule virale care scapă pe furiș și pătrund în stratul de celule care înconjoară alveolele.

Macrofagele interstițiale, celălalt tip de celule care s-a dovedit a fi ușor și profund infectat de SARS-CoV-2, patrulează în partea îndepărtată a alveolelor, acolo unde oxigenului este transportat de globulele roșii.

Dacă o particulă virală invadatoare sau un alt microb reușește să se sustragă vigilenței macrofagelor alveolare, să infecteze și să străpungă stratul de celule care înconjoară alveolele, punând în pericol nu doar plămânii, ci și restul corpului, macrofagele interstițiale sunt gata să sară în ajutor și să protejeze vecinătatea.

Cel puțin, de obicei. Dar atunci când un macrofag interstițial întâlnește SARS-CoV-2, este o altă poveste. În loc să fie mâncat de celula imunitară omnivoră, virusul îl infectează.

Iar un macrofag interstițial infectat nu doar se înăbușă, ci ia foc. Se dezlănțuie iadul în momentul în care virusul preia literalmente controlul, și preia controlul, deturnând mașinăria de producere a proteinelor și a acizilor nucleici ai celulei.

În cursul producerii unui număr masiv de copii ale sale, SARS-CoV-2 distruge granițele care separă nucleul celular de restul celulei ca o spatulă care sparge și împrăștie gălbenușul unui ou crud. Progeniturile virale ies din macrofagul uzat și continuă să infecteze alte celule.

Dar asta nu este tot. Spre deosebire de macrofagele alveolare, macrofagele interstițiale infectate pompează substanțe care semnalează altor celule imunitare din alte părți ale corpului să se îndrepte spre plămâni. La un pacient, a sugerat Krasnow, acest lucru ar declanșa un aflux inflamator de astfel de celule.

Pe măsură ce plămânii se umplu de celule și de lichidul care vine cu ele, schimbul de oxigen devine imposibil. Bariera care menține integritatea alveolară se deteriorează progresiv. Scurgerea de fluide infectate din alveolele deteriorate propulsează progeniturile virale în fluxul sanguin, expulzând infecția și inflamația în organe îndepărtate.

În același timp, alte substanțe eliberate de macrofagele interstițiale infectate cu SARS-CoV-2 stimulează producția de material fibros în țesutul conjunctiv, ceea ce duce la cicatrizarea plămânilor. La un pacient, înlocuirea celulelor permeabile la oxigen cu țesut cicatricial ar face ca plămânii să fie și mai mult incapabili să execute schimbul de oxigen.

„Nu putem spune că o celulă pulmonară așezată într-o farfurie va face Covid”, spune Blish, „dar bănuim că acesta ar putea fi punctul în care, la un pacient real, infecția trece de la controlabilă la severă”.

Un alt punct de intrare al virusului în celule

La această descoperire neașteptată se adaugă descoperirea că SARS-CoV-2 folosește o cale diferită pentru a infecta macrofagele interstițiale față de cea pe care o folosește pentru a infecta celelalte tipuri de macrofage.

Spre deosebire de celulele alveolare de tip 2 și de macrofagele alveolare, la care virusul are acces prin prinderea de receptorii de pe suprafața ACE2, SARS-CoV-2 pătrunde în macrofagele interstițiale folosind un receptor diferit pe care aceste celule îl prezintă. În cadrul studiului, blocarea legăturii SARS-CoV-2 cu ACE2 a protejat primele celule, dar nu a reușit să reducă sensibilitatea celor din urmă la infecția cu SARS-CoV-2.

„SARS-CoV2 nu folosea ACE2 pentru a intra în macrofagele interstițiale”, a spus dr. Krasnow. „Virusul intră prin intermediul unui alt receptor numit CD209″.

Acest lucru pare să explice de ce anticorpii monoclonali dezvoltați special pentru a bloca interacțiunea SARS-CoV-2/ACE2 nu au reușit să atenueze sau să prevină cazurile grave de Covid-19.

„Acum este timpul să găsim un set complet nou de medicamente care să împiedice legarea SARS-CoV-2/CD209″, a concluzionat dr. Krasnow.

scrie un comentariu

0 Comentarii

Adaugă un comentariu