A fost publicat primul studiu care observă în mod exhaustiv evoluţia naturală a primelor stadii ale cancerelor umane, pornind de la celule care suferă o singură mutaţie şi declanşează cancerul, şi culminând cu un grup de descendenţi care adăpostesc o galaxie de anomalii genetice.
Cercetători de la Centrul medical al universităţii Stanford, din Statele Unite, au descoperit că viitoarele celule canceroase acumulează o serie de modificări genetice specifice într-un mod previzibil şi secvenţial, cu ani înainte de a putea fi identificate ca fiind pre-maligne.
Multe dintre aceste modificări afectează căile care controlează diviziunea celulară, structura şi mesajele interne - lăsând celulele pregătite să se deterioreze cu mult înainte de apariţia oricăror semne sau simptome vizibile.
Identificarea primilor paşi asociaţi cu dezvoltarea viitoare a cancerului ar putea nu numai să faciliteze un diagnostic mult mai devreme, cînd boala poate fi tratată cu succes, dar ar putea să evidenţieze intervenţii noi pentru a opri apariţia bolii, spun cercetătorii.
„În mod ideal, am putea găsi modalităţi de a intercepta această progresie înainte ca celulele să devină cu adevărat canceroase", a declarat Christina Curtis, doctor în medicină, profesor de genetică şi de ştiinţa datelor biomedicale, autorul principal al cercetării, care a fost publicată în revista Nature.
„Putem identifica o constelaţie minimă de modificări genetice care implică faptul că celula va progresa către cancer? Şi, dacă da, putem interveni? Reproductibilitatea izbitoare a modificărilor genetice pe care le-am observat la mai mulţi donatori sugerează că este posibil".
Celule corupte de la început
Cercetarea se bazează pe lucrările anterioare din laboratorul prof. Curtis care indică faptul că unele celule de cancer de colon sunt aparent născute pentru a fi rele - ele dobândesc capacitatea de a metastaza cu mult înainte ca boala să fie detectabilă.
„Studiile noastre asupra tumorilor ne-au arătat că alterările genomice timpurii par să dicteze ceea ce se întâmplă mai târziu şi că multe dintre aceste modificări par să aibă loc înainte de formarea tumorii", a declarat prof. Curtis.
Oamenii de ştiinţă au vrut să afle ce se întâmplă în cele mai timpurii stadii. Cum evoluează o celulă canceroasă şi dacă este această cale evolutivă repetabilă?
„Ne-am îngtrebat dacă începem cu un anumit set de condiţii, vom obţine acelaşi rezultat în fiecare caz?", a explicat profesorul.
Cercetătorii au studiat mici aglomerări tridimensionale de celule de stomac uman numite organoizi gastrici.
Celulele au fost obţinute de la pacienţi supuşi unei operaţii de bypass gastric pentru tratarea obezităţii.
La începutul studiului, cercetătorii au împins celulele spre cancere prin dezactivarea producţiei unei proteine cheie asociate cancerului, numită p53, care reglează când şi cât de des se devide o celulă.
Se ştie că mutaţiile în gena p53 sunt un eveniment timpuriu în multe cancere umane şi că acestea declanşează acumularea de modificări genetice suplimentare, inclusiv mutaţii şi modificări ale numărului de copii - în care regiuni repetitive ale genomului sunt pierdute sau câştigate în timpul diviziunii celulare.
Apoi au aşteptat.
La fiecare două săptămâni, timp de doi ani, prof. Karlsson a catalogat modificările genetice care aveau loc în celulele care se divizau.
Când cercetătorii au analizat datele, au descoperit că, deşi modificările au apărut la întâmplare, cele care au conferit condiţii mai adecvate au oferit celulelor gazdă un avantaj evolutiv faţă de alte celule din organoid.
Pe măsură ce celulele au continuat să se dividă şi ciclul de mutaţii s-a repetat pe parcursul mai multor iteraţii, cercetătorii au observat câteva teme comune.
Căi previzibile
„Există modele reproductibile", explică prof. Curtis.
Potrivit cercetătorilor, anumite regiuni ale genomului sunt pierdute în mod constant foarte devreme după inactivarea iniţială a p53.
Acest lucru a fost observat în mod repetat în celule din experimente independente cu acelaşi donator şi între donatori. Acest lucru indică faptul că aceste modificări sunt intrinseci celulelor, şi respectiv că sunt integrate în evoluţia tumorală.
„În acelaşi timp, aceste celule şi organoizi par în mare parte normale la microscop. Ele nu au evoluat încă spre un cancer".
Echipa a descoperit că aceste modificări timpurii apar, de obicei, în căile biologice care controlează când şi cât de des se divide o celulă, interferând cu reţeaua complexă de semnalizare internă a celulei care coordonează miile de paşi necesari pentru a o menţine în bună stare de funcţionare sau care controlează structura şi polaritatea celulei - capacitatea acesteia de a şti ce se află în jur şi de a se situa în raport cu celulele vecine pentru a forma un ţesut funcţional.
Cercetătorii au observat că modele similare se repetă la celule de la diferiţi donatori. Asemenea apei care curge la vale în albia unui pârâu uscat, celulele au urmat trasee cunoscute, căpătând avânt cu fiecare nouă modificare genetică.
Câteva dintre aceste modificări reflectă mutaţiile observate anterior în cancerul de stomac şi în esofagul Barrett, o afecţiune precanceroasă care provine din celulele care căptuşesc colonul şi stomacul.
„Aceste modificări apar într-o manieră stereotipă care sugerează constrângeri în sistem", spune prof. Curtis.
„Există un grad de predictibilitate la nivel genomic şi chiar mai mult la nivel transcriptomic - în căile biologice care sunt afectate - care oferă o perspectivă asupra modului în care apar aceste cancere", a precizat ea.
Echipa intenţionează să repete studiul în diferite tipuri de celule şi evenimente iniţiatoare, altele decât mutaţia p53.
„Încercăm să înţelegem exact ce este transformarea malignă", spune prof. Curtis.
„Ce înseamnă să prindem aceste celule în flagrant, pe cale să se sufere mutaţii? Am dori să repetăm acest studiu cu alte tipuri de ţesuturi şi mutaţii iniţiatoare, astfel încât să putem înţelege evenimentele genetice timpurii care apar în diferite organe. Şi am dori să studiem interacţiunea dintre gazdă şi mediu".
Cercetătorii vor să ştie dacă factorii inflamatori joacă un rol în promovarea progresiei cancerului.
„Ştim că este important faptul că celulele din aceste organoide comunică între ele, iar acest lucru este important pentru a înţelege progresia şi răspunsul la tratament", au mai precizat cercetătorii
Cercetători de la Institutul Karolinska, University College London (UCL) şi Chan Zuckerberg Biohub au contribuit la acest studiu.
(Foto: Oamenii de ştiinţă au cultivat în laborator, timp de doi ani, organoizi gastrici umani din celule stomacale, urmărind modele de modificări genetice asociate cu precancerul. Credit: Wing Wong).
