Un studiu genetic care a implicat mii de persoane cu tulburare bipolară oferă o perspectivă nouă asupra fundamentelor moleculare ale afecţiunii. Studiul, condus de oameni de ştiinţă de la MIT şi Harvard, care au colaborat cu cercetători din întreaga lume, arată că gena AKAP11 este un factor puternic de risc pentru tulburarea bipolară şi pentru schizofrenie.
Principalul tratament pentru tulburarea bipolară, litiul, a fost aprobat în urmă cu o jumătate de secol, dar nu funcţionează la toţi pacienţii şi are efecte secundare semnificative.
S-au făcut puţine progrese în găsirea unor terapii mai bune, şi pentru că oamenii de ştiinţă nu înţeleg pe deplin cum apare afecţiunea sau cum reuşeşte mai exact litiul să îmbunătăţească simptomele atunci când funcţionează.
Concluziile noului studiu ar putea oferi indicii despre cum funcţionează litiul, întrucât se ştie că proteina AKAP11 interacţionează cu o cale moleculară modificată de acest medicament.
Deşi se cunosc mai multe variante genetice cu efecte minore în această afecţiune, AKAP11 este prima genă descoperită că ar avea un efect puternic pentru riscul de tulburare bipolară.
În urma constatărilor oamenii de ştiinţă de la centrul de cercetare psihiatrică Stanley, de la Broad Institute of MIT, au început deja noi cercetări pentru a studia în continuare această tulburarea pe modele de linii celulare şi animale.
Cercetătorii speră că studiind mecanismele afecţiunii la nivel molecular vor putea identifica biomarkeri care să indice tratamentele optime pentru pacienţii şi să ducă la dezvoltarea unor terapii noi.
Studiul a apărut în Nature Genetics.
„Studiul este foarte interesant pentru că este prima dată când avem o genă cu mutaţii cu efecte puternice în tulburarea bipolară.
Este un pas important în studiul mecanismelor bolii şi este genul de cercetare care, de-a lungul istoriei medicinei, a dus la dezvoltarea unor terapii de succes“, a declarat Steven Hyman, directorul centrului pentru cercetare psihiatrică de la MIT şi profesor emerit la Harvard, cu distincţii în cercetarea celulelor stem şi în biologia regenerativă.
Afecţiunea bipolară este o tulburare severă de dispoziţie, ereditară, care afectează aproape 1% din populaţie, la nivel mondial, şi se manifestă adesea la vârsta adultă timpurie.
O mai bună înţelegere a mecanismelor biologice ale afecţiunii ar putea duce la terapii mai eficiente care să îmbunătăţească calitatea vieţii celor afectaţi.
Oamenii de ştiinţă de la Centrul Stanley, de la MIT, au încheiat un parteneriat cu cercetători din întreaga lume în cadrul Bipolar Exome Consortium pentru a identifica diferenţe rare în secvenţa ADN care modifică proteinele, în speranţa de a descoperi variantele cu un impact mare asupra riscului pentru această tulburare.
Deşi mutaţiile rare apar doar la o minoritate de pacienţi, impactul puternic asupra riscului de boală ar putea elucida mecanismele biologice implicate în această afecţiune.
Pe viitor, acest gen de informaţii ar putea duce la noi modalităţi de a trata această tulburare, şi ar putea îmbunătăţi simptomele multor pacienţi, chiar şi în cazul celor care nu prezintă o astfel de mutaţie rară.
Cercetătorii au comparat exomele (porţiunea de codificare a proteinelor din genom), unui număr de aproape 14.000 de persoane cu tulburare bipolară, cu 14.000 de controale sănătoase.
Persoanele cu această tulburare au fost mai predispuse să aibă variante genetice care formează proteine trunchiate anormal şi disfuncţionale.
Unele variante au fost identificate în genele asociate cu riscul de schizofrenie, o altă boală mintală severă care începe adesea după perioada de adolescenţă.
Echipa a inclus apoi rezultatele unui studiu la scară largă, realizat de consorţiul Schizophrenia Exome Sequencing Meta-analysis (SCHEMA).
Cercetătorii au combinat secvenţele de exomi provenind de la 24.000 de persoane cu schizofrenie, care au participat la studiul SCHEMA, cu cele provenind de la 14.000 de persoane cu tulburare bipolară şi au comparat apoi secvenţele genomului cu a controalelor sănătoase.
Analiza a identificat variante rare de proteine trunchiate în AKAP11, care măresc de câteva ori riscul de boală, ceea ce a făcut ca gena să fie considerată cel mai puternic factor de risc genetic pentru tulburarea bipolară identificat până în prezent.
„Variantele genei AKAP11 nu contribuie la un risc mare în rândul populaţiei în ansamblu, adevărata valoare fiind ceea ce dezvăluie despre originile bolii şi de aceea ne concentrăm serios pe ele“, a declarat autorul principal al studiului, Benjamin Neale, directorul departamentului de genetică la Centrul Stanley şi director adjunct al programului de genetica medicală la Broad MIT.
Proteinele produse de gena AKAP11 interacţionează cu proteina GSK3B, care este o ţintă moleculară pentru litiu, şi reprezintă un posibil mecanism de eficacitate.
Descoperirea ar putea explica cum acţionează litiului şi oferă indicii importante despre efectele acestuia în organism. Totodată, ar putea duce la identificarea altor ţinte terapeutice.
Pentru a explora efectele moleculare şi comportamentale ale variantelor genei AKAP11 descoperite în acest studiu, cercetătorii dezvoltă acum modele celulare şi animale care au o formă modificată a genei.
Variantele trunchiate dezactivează în mod eficient o copie a genei din genom, posibil reducând la jumătate numărul proteinelor AKAP11.
Modelele, care poartă aceleaşi variante genetice şi modificările proteice pe care le produc, sunt mai uşor de creat în laborator faţă de variantele mai frecvente asociate cu tulburarea bipolară, care apar în regiunile din genom care nu codifică şi care au efecte încă necunoscute asupra funcţiei proteinelor.
Acum însă, pentru prima dată, oamenii de ştiinţă vor putea folosi modele de cercetare care au aceleaşi variante genetice care au fost clar identificate că pot creşte riscul acestei tulburări la om.
Oamenii de ştiinţă fac studii în prezent pentru a vedea dacă gena AKAP11 sau unul dintre partenerii săi moleculari ar putea servi drept biomarkeri pentru această tulburare, pentru a ajuta la diagnosticare şi pentru a include în viitoarele studii clinice pacienţi care sunt cel mai probabil să beneficieze de o anumită terapie.
Cercetătorii îşi propun să recruteze mai mulţi pacienţi cu tulburare bipolară pentru următoarele studii la scară largă care ar putea duce la descoperirea altor factori de risc genetici.
„În mod ideal, am dori să găsim variante de risc în întregul genom, ceea ce ne-ar oferi şanse mai bune să venim cu tratamente pentru toată lumea. Descoperirea este o premieră şi sperăm să găsim mult mai mulţi factori genetici. Va fi nevoie de multă secvenţiere exomică, dar este extrem de palpitant“, a mai spus prof. Hyman.
