Oamenii de știință au elucidat un mister biologic, oferind o potențială nouă țintă terapeutică pentru numeroase afecțiuni

Oamenii de știință au elucidat un mister biologic, oferind o potențială nouă țintă terapeutică pentru numeroase afecțiuni
iunie 19 09:03 2024
Articol scris de:
Timp citire articol: 6 minut(e)

Oamenii de știință au rezolvat un mister vechi de zeci de ani legat de moartea celulară, identificând o nouă potențială țintă terapeutică.

Sistemul imunitar înnăscut este responsabil de protejarea organismului uman în fața amenințărilor care ar putea provoca boli sau infecții. Acesta se bazează pe senzorii imunității înnăscute pentru a detecta și transmite semnale despre aceste amenințări.

Una dintre strategiile imune înnăscute cheie pentru a răspunde la amenințări este moartea celulară.

O nouă cercetare realizată de Spitalul de Cercetare pentru Copii St. Jude a descoperit că NLRC5 joacă un rol necunoscut până acum ca senzor imunitar înnăscut, declanșând moartea celulară.

Descoperirile, publicate în revista Cell, pe 14 iunie, arată cum NLRC5 determină PANoptoza, un tip proeminent de moarte celulară inflamatorie.

Aceste cunoștințe au implicații în dezvoltarea de terapii care vizează NLRC5 pentru tratamentul infecțiilor, al bolilor inflamatorii și al îmbătrânirii.

În funcție de amenințare, senzorii imunității înnăscute pot asambla complexe precum inflamazomii sau PANoptosomii.

Inflamazomul este un complex de proteine care joacă un rol important în imunitatea înnăscută și în răspunsul organismului la atacurile atât din partea agenților patogeni, cât și la semnalele de pericol endogen. Inflamazomul în ansamblul său este alcătuit din trei componente funcționale, senzorul, adaptorul și caspazele din aval.

Inflamazomul poate fi considerat un sistem de difuzare de urgență care se activează rapid, în timp ce PANoptosomul este mai degrabă o unitate de răspuns de urgență care integrează, în general, mai multe semnale și componente pentru a răspunde la amenințare.

Modul în care funcționează senzorii imuni înnăscuți – ce îi declanșează să acționeze – a fost un mister, la care cercetătorii au încercat să răspundă timp de decenii.

Receptorii asemănători domeniului de oligomerizare cu legare de nucleotide (NLR) sunt o familie mare de molecule importante, implicate în semnalizarea inflamatorie.

În general, se crede că aceștia funcționează ca senzori imunitari înnăscuți care detectează amenințările.

Cu toate acestea, rolurile specifice ale mai multor NLR în detectarea acestor amenințări nu sunt încă înțelese.

Oamenii de știință de la St. Jude au efectuat un screening de amploare, testând un NLR specific, NLRC5, pentru a vedea ce amenințări îl activează.

Prin eforturile lor, au descoperit că epuizarea nicotinamidiei adenină dinucleoti22dă (NAD), o moleculă esențială în producția de energie, declanșează moartea celulară mediată de NLRC5 prin PANoptoză.

„Una dintre cele mai mari întrebări în domeniul imunologiei și al imunității înnăscute este ce detectează diverși membri ai familiei NLR și care sunt funcțiile lor”, a declarat autorul corespondent Thirumala-Devi Kanneganti, vicepreședinte al Departamentului de imunologie de la St. Jude.

„NLRC5 a fost o moleculă enigmatică, dar acum avem răspunsul – acționează ca un senzor al imunității înnăscute și reglator al morții celulare, conducând moartea celulelor inflamatorii, PANoptoza, prin formarea unui complex”.

Identificarea declanșatorului NLRC5

Oamenii de știință din laboratorul de la St. Jude au efectuat un screening riguros pentru a afla care sunt amenințările care declanșează NLRC5.

Astfel, ei au examinat agenții patogeni, cum ar fi bacteriile și virusurile, precum și modelele moleculare asociate agenților patogeni (PAMP) și a modelelor moleculare asociate daunelor/leziunilor (DAMP) care pot fi eliberate de către sau imită o infecție sau cauza unei leziuni sau boli, precum și a altor semnale de pericol, cum ar fi citokinele (molecule de semnalizare imunitară).

Cercetătorii au analizat, de asemenea, hemoglobina eritrocitară medie (hem), componenta hemoglobinei responsabilă de transportul oxigenului.

Infecțiile sau bolile pot provoca ruperea globulelor roșii în cadrul unui proces numit hemoliză. Acest lucru eliberează hemoglobina în fluxul sanguin. Atunci când hemoglobina se descompune în componentele sale, eliberează hem liber, despre care se știe că provoacă inflamații semnificative și leziuni ale organelor.

Cercetătorii au testat mai multe combinații diferite de agenți patogeni, PAMP și DAMP pentru a vedea dacă NLRC5 era necesar pentru un răspuns.

„Dintre toate combinațiile pe care le-am testat, am identificat faptul că o combinație de hem plus PAMP sau citokine induce în mod specific moartea celulelor inflamatorii dependentă de NLRC5, PANoptoza”, a declarat coautorul principal Balamurugan Sundaram – departamentul de imunologie St. Jude.

„Rezultatele noastre au arătat pentru prima dată că NLRC5 este esențial pentru răspunsurile la hemoliză, care poate apărea în timpul infecțiilor, bolilor inflamatorii și cancerelor”, a specificat acesta.

Epuizarea energiei declanșează funcția NLRC5

După ce au identificat combinațiile de PAMP, DAMP și citokine cu conținut de hem care declanșează moartea celulară inflamatorie dependentă de NLRC5, cercetătorii au investigat în continuare modul în care NLRC5 este reglată.

Ei au descoperit că nivelurile de NAD determină expresia proteinei NLRC5. Dacă NAD este epuizat, acest lucru pornește o alarmă și anume că există o amenințare pe care sistemul imunitar ar trebui să o recunoască. Cercetătorii au descoperit că epuizarea NAD este sesizată de NLRC5, declanșând PANoptoza.

Prin suplimentarea cu precursorul NAD, nicotinamida, cercetătorii au redus expresia proteinei NLRC5 și PANoptoza.

Din punct de vedere terapeutic, nicotinamida a fost studiată pe scară largă ca supliment nutritiv, iar rezultatele sugerează acum că ar putea fi utilă în tratarea bolilor inflamatorii.

Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că NLRC5 se află într-o rețea NLR cu NLRP12, care se reunesc împreună cu alte molecule de moarte celulară și formează un complex NLRC5-PANoptozom care declanșează moartea celulelor inflamatorii. Descoperirea se bazează pe cercetările anterioare ale laboratorului care prezintă rolul NLRP12 în PANoptoză.

O țintă promițătoare pentru dezvoltarea terapeutică

NLR sunt asociați cu boli legate de infecții, inflamații, cancere și îmbătrânire. Acest lucru le face să fie potențiale ținte pentru dezvoltarea de noi terapii.

Lucrările laboratorului St. Jude arată că suprimarea Nlrc5 poate oferi protecție împotriva morții celulelor inflamatorii prin PANoptoză și poate preveni patologia bolii în modelele de boli hemolitice și inflamatorii, ceea ce face din NLRC5 o perspectivă terapeutică interesantă, spun autorii.

Cunoștințele fundamentale dobândite în ceea ce privește modul în care funcționează detectarea imunității înnăscute pot fi transpuse la numeroase boli și afecțiuni, subliniază aceștia. Pentru îmbătrânire, bolile infecțioase și tulburările inflamatorii, pentru care nu există terapii țintite, aceasta ar putea fi o opțiune, concluzionează cercetătorii.

scrie un comentariu

0 Comentarii

Adaugă un comentariu