Cercetătorii au descoperit un eveniment timpuriu al patologiei Alzheimer, înainte de moartea neuronilor

Cercetătorii au descoperit un eveniment timpuriu al patologiei Alzheimer, înainte de moartea neuronilor
aprilie 17 14:07 2024
Articol scris de:
Timp citire articol: 4 minut(e)

Boala Alzheimer rămâne una dintre cele mai dificile și mai răspândite maladii neurodegenerative, afectând milioane de persoane din întreaga lume. Oamenii de știință sunt preocupați de identificarea cauzelor acestei boli pentru a crea tratamente mai eficiente.

Boala Alzheimer se caracterizează prin pierderea progresivă a funcției cognitive, tulburări de memorie și modificări comportamentale.

Într-un nou studiu publicat luni în revista Developmental Cell, cercetătorii de la laboratorul Institutul de Biotehnologie din Flandra (VIB-KU Leuven) au identificat un nou mecanism potențial legat de stadiile incipiente ale bolii Alzheimer.

Aceștia au demonstrat că un fragment al proteinei precursoare amiloide (APP), numit APP-CTF, întrerupe comunicarea între compartimentele celulare vitale pentru stocarea calciului și eliminarea deșeurilor, ceea ce ar putea fi un eveniment timpuriu care precede moartea celulelor neuronale.

Aceste constatări, cu implicații potențiale pentru dezvoltarea de noi tratamente pentru Alzheimer, sugerează că prevenirea acumulării APP-CTF ar trebui luată în considerare pentru a dezvolta viitoare tratamente mai eficiente.

Una dintre trăsăturile vizibile în creierul persoanelor cu boala Alzheimer este formarea de plăci amiloide – aglomerări de peptide β-amiloide (βA), care sunt produse degradate ale proteinei precursoare amiloide (APP). Aceste fragmente βA se acumulează în neuroni la începutul bolii, chiar înainte de a începe declinul cognitiv.

Noile cercetări sugerează că ar putea exista evenimente anterioare care se petrec în creierul celor cu Alzheimer, chiar înainte de formarea plăcilor amiloide, și că proteina APP joacă un rol în aceste etape timpurii. Mecanismul din spatele acestor procese a rămas un mister până acum.

În cel mai recent studiu, laboratorul de la Centrul pentru cercetarea bolilor creierului al VIB-KU Leuven a identificat un mecanism care explică modul în care APP poate contribui la aceste stadii timpurii ale bolii Alzheimer.

Această descoperire ar putea duce la o nouă direcție în cercetarea și abordarea tratamentului bolii Alzheimer.

Întreruperea comunicării celulare

APP se găsește în membranele celulelor cerebrale. Creierul produce în mod constant noi molecule de APP în timp ce le descompune și le elimină pe cele vechi. Acest proces implică foarfeci enzimatice, gama-secretaza fiind cea finală care generează bine-cunoscutele și bine studiate peptide βA în patologia Alzheimer.

Multă vreme, s-a crezut că blocarea gamma-secretazei ar fi pasul logic pentru a preveni producerea de fragmente toxice βA. Acum, cercetătorii au descoperit că și acumularea precursorului lor, fragmentele APP-C-terminale (APP-CTF) sunt, de asemenea, toxice pentru neuroni.

Se pare că aceste fragmente se acumulează între reticulul endoplasmatic (ER), compartimentul care este esențial pentru sinteza lipidelor și stocarea calciului, și lizozomii, așa-numitele „coșuri de gunoi” ale neuronilor, care sunt esențiale pentru degradarea produselor reziduale ale celulei.

„Procedând astfel, APP-CTF perturbă echilibrul delicat al calciului în lizozomi”, explică într-un comunicat al institutului, dr. Marine Bretou, primul autor al studiului.

Această perturbare declanșează o cascadă de evenimente. ER nu mai poate reumple eficient lizozomii cu calciu, ceea ce duce la o acumulare de colesterol și la o scădere a capacității acestora de a descompune deșeurile celulare, ceea ce duce la prăbușirea întregului sistem endolizozomal, o cale esențială pentru menținerea neuronilor sănătoși, explică cercetătorii în articolul lor.

Noul studiu susține și mai mult faptul că APP-CTF rezultate din suprimarea gamma-secretazei ar putea fi de fapt vinovatul din spatele disfuncției endolizozomale, așa cum se observă în stadiile foarte timpurii ale bolii Alzheimer.

O schimbare de paradigmă în înțelegerea stadiilor timpurii ale patogenezei Alzheimer

Cercetarea avansează în mod semnificativ cunoștințele despre potențialele cauze ale bolii Alzheimer în stadiile incipiente.

Un rezultat remarcabil al acestui studiu este faptul că aceste stadii timpurii ar putea fi cauzate de un alt fragment al aceleiași molecule APP, și nu de  βeta-amiloid, scriu cercetătorii.

Acest lucru are implicații semnificative pentru abordările terapeutice actuale, care au ca scop eliminarea de plăci amiloide din creier, deoarece acestea tind să ignore efectele toxice ale altor fragmente, spun autorii.

Alte încercări se concentrează pe proteinele tau sau pe neuroinflamare, care sunt alte caracteristici ale progresiei patologiei Alzheimer, dar care vizează evenimente ulterioare.

Cu toate acestea, intervenția timpurie este probabil cheia pentru a opri sau chiar preveni Alzheimer, potrivit specialiștilor.

„Eșecul studiilor clinice care au folosit inhibitori ai gamma-secretazei poate fi explicat prin faptul că ne-am concentrat pe un singur vinovat și într-un stadiu prea târziu al bolii”, explică profesorul Wim Annaert, autorul principal al studiului.

„Rezultatele cercetării noastre sugerează că modulatorii gamma-secretazei, care pot ajuta la promovarea eliminării fragmentelor APP-CTF toxice fără a bloca complet enzima, pot fi o țintă mai relevantă pentru intervenția timpurie în ALzheimer. Cheia ar putea fi găsirea echilibrului corect între eliminarea APP-CTF și prevenirea depozitelor (plăcilor) de beta-amiloid”, spune el.

Pe baza acestor informații noi, oamenii de știință de la VIB-KU Leuven urmăresc să dezvolte acum acești modulatori și vor continua să exploreze homeostazia celulară în stadiile incipiente ale bolii Alzheimer.

Imagine: Fragmentele APP-C-Terminale (APP-CTF) se acumulează între reticulul endoplasmatic și lizozomi, Credit: VIB, 15 aprilie 2024

scrie un comentariu

0 Comentarii

Adaugă un comentariu