Oamenii de ştiinţă de la Şcoala Medicală de la Harvard şi Institutul de Cancer Dana-Farber au dezvoltat o metodă care exploatează natură multicentrică a unui inhibitor chimic pentru a identifica vulnerabilităţile din celulele canceroase.
Atunci când căile de semnalizare din interiorul celulelor sunt declanşate, proteinele se activează printr-o reacţie în lanţ, ca nişte piese de domino, până când proteina finală influenţează o anumită funcţie celulară. În unele tumori, căile multiple de semnalizare determină creşterea celulelor canceroase şi supravieţuirea acestora. Această redundanţă înseamnă că, dacă o cale îşi încetează activitatea, o alta ar putea continuă să conducă proliferarea cancerului. Astfel, medicamentele cu capacitatea de a opri multiple căi simultan ar putea fi mai avantajoase.
Multe medicamente pentru cancer, inclusiv unii inhibitori ai kinazei au fost iniţial concepute pentru a bloca funcţia moleculelor specifice, dar acum este cunoscut că beneficiile lor nu provin întotdeauna din inhibarea ţintelor unice.
”Mulţi dintre aceşti inhibitori covalenţi au de fapt un grad de polifarmacologie în acţiunea lor şi pot să vizeze mai multe lucruri. Sunt anunţaţi că vizează o singură ţintă, dar oamenii din domeniu ştiu că şi alte câteva obiective contribuie la rezultatul lor pozitiv”, a afirmat Natanael Gray, profesor de chimie biologică şi farmacologie moleculară la Harvard Medical School şi la Institutul de Cancer Dana Farber din Boston, Massachusetts, citat de sciencedaily.com.
În noul studiu, echipa de cercetători a identificat molecule cheie care susţin supravieţuirea unui tip specific de celule canceroase pulmonare. Analizând răspunsul acestor celule la un inhibitor de kinază care ucide cancerul prin atingerea mai multor ţinte, ei au putut să demonstreze că efectele anticanceroase au fost probabil provocate de inhibarea simultană a moleculelor specifice în două căi de semnalizare.
Această abordare ar putea fi utilă pentru proiectarea medicamentelor care atacă selectiv mai multe proteine, ceea ce este benefic pentru combaterea anumitor tumori.Deşi inhibitorii kinazei au lovit ţinte multiple, majoritatea nu au fost proiectate să facă acest lucru, ceea ce înseamnă că s-ar putea lega în mod inutil cu molecule şi ar putea duce la efecte adverse.
Pentru a permite direcţionarea mai bună a medicamentelor cercetătorii au decis să analizeze care dintre multele ţinte ale acestor inhibitori generează efctele anticanceroase. Pentru aceasta ei au investigat inhibitorul kinazei SM1-71 şi, folosind o serie de tehnici chimice proteomice şi celulare, au arătat că acesta se leagă de zeci de kinaze, dintre care unele sunt implicate în căi de semnalizare care susţin supravieţuirea şi creşterea celulelor canceroase.
Oamenii de ştiinţă au expus diferite tipuri de celule canceroase la SM1-71 şi au descoperit că acest medicament a fost extrem de toxic pentru o linie specifică de celule canceroase pulmonare cu proteină mutantă KRAS, care este frecventă în unele tumori şi duce la activarea căilor de semnalizare care determină creşterea celulelor. Abilitatea inhibitorului de a ucide aceste celule, în ciuda acestei mutaţii, a sugerat că subsatnţa a atins obiectivele din mai multe cai de semnalizare.
Pentru a afla care interacţiuni inhibitoare au limitat activitatea cancerului, cercetătorii au identificat mai întâi care kinaze din lista lor erau cunoscute a fi proteine cheie pentru creşterea şi supravieţuirea celulelor canceroase. Ei au redus apoi aceşti candidaţi şi au văzut că proteinele din două căi esenţiale de semnalizare au fost blocate. Au aplicat apoi numeroşi inhibitori ai kinazei utilizaţi în cercetare şi tratamente pentru a vedea dacă inhibarea specifică a oricărei combinaţii a acestor proteine ar replica efectele pe care SM1-71 le-a avut asupra celulelor canceroase. În cele din urmă, inhibarea proteine MEK1 / 2 şi IGF1R / INSR în acelaşi timp a demonstrat efecte similare, sugerând că acestea sunt ţinte cruciale în această linie de cancer pulmonar.
SM1-71 în sine nu ar fi probabil viabilă la om, deoarece se leagă de prea multe proteine şi poate duce la daune colaterale, mai afirmă autorii studiului, dar descoperirea obiectivelor sale cele mai importante ar putea ajuta la proiectarea de medicamente viitoare care pot opri multiple cai de semnalizare în tumori.
”Următorul pas ar fi să încercăm să păstrăm obiectivul de eficacitate în timp ce scăpăm de cele care generează reacţii adverse”, a mai afirmat Grey.
