Depresia este o afecţiune complexă, corelată cu diferenţe multiple în funcţionarea şi mecanismele creierului. Un nou studiu care cuprinde date cunoscute despre neurotransmiţătorul GABA şi principalii săi receptori prezintă dovezi ale importanţei lor în depresie şi potenţialul acestora ca ţinte terapeutice.
Pe baza dovezilor rezultate din cercetările privind funcţia receptorilor în creier şi a medicamentelor care îi pot activa sau inhiba, autorii propun posibile mecanisme prin care tratamentele de modulare a receptorilor GABA ar putea contribui la abordarea simptomelor cognitive şi afective asociate cu depresia.
Echipa de cercetători americani şi canadieni, de la universităţile Penn State, Tufts, Urbana-Champaign, din Illinois, universitatea din Toronto şi de la Centrul pentru sănătate mintală şi adicţii şi-au publicat lucrarea joi, în revista Trends in Pharmacological Sciences.
Majoritatea medicamentelor antidepresive disponibile în prezent sunt concepute pentru a creşte funcţia neurotransmiţătorului serotonină.
Cu toate acestea, în ultimele aproximativ două decenii, cercetările au arătat că depresia şi simptomele sale sunt complexe, neurotransmiţătorul GABA şi principalul său receptor, GABA-A, jucând un rol important, deşi nu foarte bine înţeles.
„Defectele în funcţionarea GABA şi a principalilor săi receptori au fost suspectate de mult timp că ar contribui la tulburările depresive", a declarat Bernhard Luscher, profesor de biologie, biochimie şi biologie moleculară şi psihiatrie la Penn State, unul dintre autori.
Grupul său a găsit pentru prima dată dovezi convingătoare ale unei legături de cauzalitate între depresie şi defectele funcţionale ale GABA într-un studiu efectuat în 2010 pe şoareci.
„Ideea că defectele funcţionale ale GABA şi ale receptorilor GABA-A se află în centrul tulburării depresive a fost validată în 2019, când FDA a aprobat brexanolonă, ca prim tratament pentru depresia perinatală şi chiar mai mult prin studii clinice recente care demonstrează că alţi compuşi foarte similari sunt, de asemenea, eficienţi în variante mai comune ale tulburării depresive majore", a declarat Luscher.
Brexanolona este o versiune sintetică a unui hormon natural despre care se ştie că acţionează în principal prin creşterea funcţiei GABA la nivelul receptorilor GABA-A.
GABA este cel mai important neurotransmiţător inhibitor din creier, ajutând creierul să menţină echilibrul şi să regleze semnalele dintre neuroni.
„Ca la maşină, ai nevoie de pedala de acceleraţie şi ai nevoie de frână. Şi nu numai atât, trebuie să menţii echilibrul", a explicat Rudolph.
Neurosteroizii acţionează ca modulatori pozitivi ai receptorilor GABA-A.
Stresul cronic - un factor de risc major pentru depresie - scade semnalizarea neurosteroidă, afectând echilibrul inhibitor, a declarat Jamie Maguire, profesor de neuroştiinţe la facultatea de medicină a universităţii Tufts.
În schimb, sporirea semnalizării neurosteroizilor sporeşte semnalizarea GABA şi îmbunătăţeşte rezultatele comportamentale - dovadă că neurosteroizii reglează starea de spirit prin acţiunea lor asupra receptorilor GABA-A.
„Aceste studii implică semnalizarea neurosteroidiană deficitară în depresie şi sugerează că tratamentele care stimulează receptorii GABA-A îşi pot exercita efectele antidepresive prin vizarea acestui mecanism neurobiologic de bază", a explicat Maguire.
Una dintre cele mai confuze constatări care au apărut în studiile preclinice a fost aceea că atât medicamentele care stimulează activitatea receptorilor GABA-A, cât şi cele care o suprimă pot avea efecte antidepresive.
În noua lucrare, autorii propun pentru prima dată mecanisme care explică modul în care atât stimularea treptată a funcţiei receptorilor GABA-A, cât şi inhibarea acută şi tranzitorie a acestora pot ameliora simptomele.
Compuşii care promovează activitatea receptorilor GABA-A - şi, în consecinţă, atenuarea activităţii în neuroni - pot ajuta la tratarea simptomelor depresive bazate pe deficite de GABA sau pe o activitate prea mare, cum este cazul în stările de îmbătrânire sau de stres cronic, spun autorii.
În schimb, cele care inhibă GABA-A şi, astfel, permit o activitate mai mare între neuroni, pot ajuta alte căi din creier să se „reseteze" rapid de la o stare de stres sau depresie.
De asemenea, lucrarea pledează în favoarea receptorilor GABA-A ca ţintă pentru tratarea tulburărilor cognitive adesea corelate cu depresia, dar care nu sunt ameliorate de tratamentele care se concentrează pe serotonină sau pe alţi neurotransmiţători.
Cercetările din laboratorul lui Etienne Sibille, de la universitatea din Toronto privind rolul deficitelor GABAergice au găsit legături cu deficitele cognitive, nu numai în cazul depresiei, ci şi în afecţiuni precum boala Alzheimer.
„Am descoperit modificările în creierul uman postmortem şi apoi am demonstrat cauzalitatea folosind manipulări genetice şi de mediu în modele de rozătoare", a declarat cercetătoarea, şi ea una dintre autori.
Aceste studii au dus la înfiinţarea unei companii biofarmaceutice, DAMONA Pharmaceuticals, dedicată tratamentului de pionierat al deficitelor cognitive în toate afecţiunile cerebrale, inclusiv depresia şi boala Alzheimer, a mai menţionat ea.
Corelate, datele disponibile privind receptorii GABA-A, funcţia lor în creier, răspunsul creierului la o lipsă de activitate GABA şi succesul unui medicament care promovează GABA-A pentru tratarea depresiei perinatale indică receptorii GABA-A ca fiind un element important în depresie şi o ţintă crucială de luat în considerare pentru tratarea nu doar a simptomelor afective, ci şi a celor cognitive, concluzionează autorii cercetării.
