Un studiu realizat de o echipă de oameni de ştiinţă de la centrul pentru cancer JCCC al UCLA, coordonat de un cercetător român din Statele Unite, a identificat puncte vulnerabile în căile de semnalizare la nivel molecular între celulele canceroase pancreatice, ceea ce ar putea oferi o ţintă pentru medicamente terapeutice deja studiate în mai multe tipuri de cancer.
„Adenocarcinomul ductal pancreatic (PDAC), care este foarte rezistent la terapiile actuale, este de aşteptat să devină a doua cea mai frecventă cauză de deces legată de cancer în Statele Unite în acest deceniu. Rezultatele studiului nostru aduce informaţii noi pentru o mai bună înţelegere a micromediului inflamator în aceste tumori şi sugerează strategii farmacologice ţintite care ar putea fi utilizate pentru a valorifica caracteristici distinctive ale cancerului de pancreas prin tratamente deja existente", spune autorul principal al studiului, cercetătorul de origine română dr. Caius Radu, de la JCCC, profesor în departamentul de farmacologie moleculară şi medicală din cadrul UCLA.
Rezultatele cercetărilor preclinice în care oamenii de ştiinţă au folosit celule tumorale de la pacienţi şi xenogrefe tumorale derivate din linii celulare, au fost publicate marţi în Cell Reports.
Cercetările s-au axat pe stimularea căii de semnalizare a genei interferonului de tip I, STING, o moleculă de semnalizare a sistemului imunitar care, în studiile de laborator, afectează proliferarea celulelor canceroase, dar tinde să aibă un efect total opus în practica clinică, întrucât celulele tumorale se adaptează la aceste molecule inhibitoare şi devin adesea rezistente la tratamentul cu radiaţii, chimioterapie şi la imunoterapiile ţintite de blocare a punctului de control. Interferonii fac parte din citokine, proteinele mici secretate de diferite tipuri de celule, cu actiune reglatoare şi stimulatoare a sistemului imunitar şi au proprietăţi anticanceroase. Interferonii sunt produşi în celulele imune şi în alte celule, inclusiv în unele tipuri de celule canceroase.
„Am stabilit că un subset de tumori PDAC prezintă un răspuns intrinsec al interferonului care nu a fost modelată de condiţiile standard ale culturilor celulare. Folosind mai multe tehnici avansate, am constatat că semnalizarea interferonului determină celulele tumorale să adopte o cale specifică de semnalizare pentru a supravieţui. Cu toate acestea, dacă inhibăm o proteină numită ATR, care joacă un rol important în această cale de semnalizare, putem provoca daune catastrofale ADN-ului celulelor canceroase şi putem induce moartea celulară programată", explică Evan Abt, cercetător postdoctoral în laboratorul dr. Caius Radu, şi coautor al articolului publicat în Cell Reports.
Rezultatele sugerează că noi medicamente cu molecule mici care inhibă ATR şi care au fost studiate pentru tratamentul mai multor tipuri de cancer, inclusiv PDAC, ar putea fi utilizate în combinaţie cu stimulatori de interferon pentru a contracara capacitatea celulelor tumorale de a se adapta la tratamente.
Cercetătorii au definit o serie de interacţiuni la nivel molecular care au dus la o cascadă de evenimente intracelulare. Prin influenţa sa asupra mai multor gene, interferonul alterează procesele metabolice care susţin ADN-ul celulelor canceroase, reducând furnizarea de blocuri biochimice necesare pentru ca ADN-ul acestor celule să supravieţuiască. Pentru a compensa, celulele canceroase se bazează pe o cale de semnalizare - calea de semnalizare a replicării răspunsului la stres - care poate permite ADN-ului să supravieţuiască, în mare parte prin activitatea moleculei ATR.
În urma rezultatelor, terapia care activează cealaltă cale de semnalizare, STING, merită explorată în continuare, spun cercetătorii.
„Activarea STING induce semnalizarea interferonului în celulele PDAC şi declanşează activarea ATR. Această strategie ar putea spori atacul început de semnalizarea interferonului, prevenind în acelaşi timp evadarea (celulelor canceroase) prin calea colaterală, dacă închidem această cale cu medicamente care inhibă ATR", a concluzionat dr. chirurg Timothy Donahue, un expert în biologia cancerului de pancreas care a condus studiul împreună cu dr. Radu.
