Cercetători de la Harvard au identificat un nou mecanism care stă la baza anumitor tipuri de cancer de sân.
Cercetătorii de la facultatea de medicină Harvard (HMS) au identificat un proces molecular care iniţiază cazurile neexplicate în prezent de modelul clasic de dezvoltare a cancerului de sân.
Un articol privind noua cercetare a fost publicat miercuri, în revista Nature.
„Am identificat ceea ce credem că este declanşatorul molecular original care iniţiază o cascadă ce culminează cu dezvoltarea tumorii mamare într-un subset de cancere de sân care sunt determinate de estrogen", a declarat Peter Park, cercetător principal al studiului, profesor de informatică biomedicală în cadrul Institutului Blavatnik de la HMS.
Cercetătorii au declarat că până la o treime din cazurile de cancer de sân pot apărea prin mecanismul nou identificat.
Studiul arată, de asemenea, că hormonul sexual estrogen este vinovatul din spatele acestei disfuncţii moleculare, deoarece modifică direct ADN-ul unei celule.
Majoritatea, deşi nu toate cancerele mamare sunt alimentate de fluctuaţiile hormonale. Părerea predominantă cu privire la rolul estrogenului în cancerul de sân este că acesta acţionează ca un catalizator pentru creşterea cancerului, deoarece stimulează diviziunea şi proliferarea ţesutului mamar, un proces care implică riscul apariţiei unor mutaţii care cauzează cancer.
Cu toate acestea, noua lucrare arată că estrogenul provoacă răul într-un mod mult mai direct.
„Lucrarea noastră demonstrează că estrogenul poate induce în mod direct rearanjamente genomice care duc la apariţia cancerului, astfel încât rolul său în dezvoltarea cancerului de sân este atât de catalizator, cât şi de cauză", a declarat primul autor al studiului, Jake Lee, fost cercetător în laboratorul lui Park, şi în prezent cercetător în domeniul oncologiei medicale la Centrul de cancer Memorial Sloan Kettering.
Deşi cercetarea nu are implicaţii imediate în ceea ce priveşte terapia, aceasta ar putea contribui la proiectarea unor teste care pot urmări răspunsul la tratament şi ar putea ajuta medicii să detecteze revenirea tumorilor la pacientele cu antecedente de anumite tipuri de cancer de sân.
Naşterea unei celule canceroase
Corpul uman este alcătuit din sute de trilioane de celule. Cele mai multe dintre aceste celule se divid şi se replică în mod constant, un proces care susţine funcţionarea organelor zi de zi, de-a lungul întregii vieţi.
Cu fiecare diviziune, o celulă face o copie a cromozomilor săi - pachete de ADN strâns comprimate - într-o nouă celulă. Dar acest proces merge uneori prost, iar ADN-ul se poate rupe.
În cele mai multe cazuri, aceste rupturi de ADN sunt reparate rapid de mecanismul molecular care veghează la integritatea genomului. Cu toate acestea, din când în când, repararea ADN-ului rupt se defectează la rândul său, ceea ce face ca aceşti cromozomii să rămână rătăciţi sau amestecaţi în interiorul unei celule.
Multe cancere umane apar în acest mod în timpul diviziunii celulare, când cromozomii se rearanjează şi trezesc genele cancerigene latente care pot declanşa creşterea tumorii.
O astfel de încurcătură cromozomială poate avea loc atunci când un cromozom se rupe, iar o a doua copie a cromozomului rupt este făcută înainte ca ruptura să fie reparată.
Apoi, în ceea ce sfârşeşte prin a fi o încercare de reparare ratată, capătul rupt al unui cromozom este fuzionat cu capătul rupt al copiei surori, mai degrabă decât cu partenerul său original. Noua structură rezultată este un cromozom deformat, cu funcţionare defectuoasă.
În timpul următoarei diviziuni celulare, cromozomul deformat este întins între cele două celule fiice care apar, iar „puntea" cromozomială se rupe, lăsând în urmă fragmente sfărâmate care conţin genele cancerului să se activeze şi să se multiplice.
Anumite cancere umane, inclusiv unele cancere de sân, apar atunci când cromozomii unei celule se rearanjează în acest mod.
âAceastă disfuncţie a fost descrisă pentru prima dată în anii 1930 de Barbara McClintock, care a câştigat Premiul Nobel pentru Fiziologie sau Medicină în 1983.
Experţii în cancer pot identifica adesea această aberaţie specifică în probele de tumori prin utilizarea secvenţierii genomice.
Cu toate acestea, o parte din cazurile de cancer de sân nu prezintă acest model mutaţional, ceea ce ridică întrebarea: Care este cauza acestor tumori?
Acestea au fost cazurile „reci" care i-au intrigat pe autorii studiului actual.
În căutarea răspunsurilor, echipa a analizat genomurile a 780 de cancere de sân obţinute de la pacienţi diagnosticaţi cu această boală.
Cercetătorii se aşteptau să găsească aceaşi dezordine cromozomială clasică în majoritatea mostrelor de tumori, dar multe dintre celulele tumorale nu purtau nicio urmă a acestui model molecular clasic.
În loc de clasicul cromozom unic deformat şi necorespunzător peticit, au văzut că doi cromozomi fuzionaseră, în mod suspect în apropierea „punctelor fierbinţi" unde sunt localizate genele cancerului.
La fel ca în modelul lui McClintock, aceşti cromozomi rearanjaţi au format punţi, cu excepţia faptului că, în acest caz, puntea conţinea doi cromozomi diferiţi. Acest model distinctiv a fost prezent într-o treime (244) din tumorile analizate de noua cercetare.
Cei doi cercetători, Lee şi Park, au realizat că au dat peste un nou mecanism prin care un cromozom „desfigurat" este generat şi apoi fracturat pentru a alimenta cazurile misterioase de cancer de sân.
Un nou rol al estrogenului în cancerul de sân?
Când cercetătorii au analizat punctele fierbinţi de activare a genelor canceroase, au observat că aceste zone erau în mod curios apropiate de zonele de legare a estrogenului de pe ADN.
Se ştie că receptorii de estrogen se leagă de anumite regiuni ale genomului atunci când o celulă este stimulată de estrogen.
Cercetătorii au descoperit că aceste zone de legare a estrogenului se aflau frecvent lângă zonele în care au avut loc rupturile timpurii ale ADN-ului.
Acest lucru a oferit un indiciu puternic că estrogenul ar putea fi cumva implicat în remanierea genomică ce a dat naştere la activarea genelor canceroase.
Cei doi cercetători au urmărit acest indiciu prin efectuarea de experimente cu celule de cancer de sân în laborator, în vase Petri.
Ei au expus celulele la estrogen şi apoi au folosit editarea genetică CRISPR pentru a face tăieturi în ADN-ul celulelor.
Pe măsură ce celulele şi-au reparat ADN-ul rupt, au iniţiat un lanţ de reparare care a dus la aceeaşi rearanjare genomică pe care cei doi o descoperiseră în analizele lor genomice.
Se ştie deja că estrogenul alimentează creşterea cancerului de sân prin promovarea proliferării celulelor ţesutului mamar.
Noile observaţii pun acest hormon într-o nouă lumină.
Ele arată că estrogenul este un personaj mai central în geneza cancerului, deoarece modifică în mod direct modul în care celulele îşi repară ADN-ul.
Descoperirile sugerează că medicamentele care suprimă estrogenul, cum ar fi tamoxifenul - adesea administrat pacientelor cu cancer de sân pentru a preveni reapariţia bolii - acţionează într-un mod mai direct decât simpla reducere a proliferării celulelor mamare.
„În lumina acestor rezultate, propunem că aceste medicamente pot, de asemenea, să împiedice estrogenul să iniţieze rearanjamente genomice cauzatoare de cancer în celule, în plus faţă de suprimarea proliferării celulelor mamare", a declarat Lee.
Studiul ar putea duce la îmbunătăţirea testelor pentru cancerul de sân.
De exemplu, detectarea amprentei genomice a rearanjării cromozomiale ar putea avertiza oncologii că boala unei paciente revine, susţin autorii.
O abordare similară pentru a urmări recidiva bolii şi răspunsul la tratament este deja utilizată pe scară largă în cazul cancerelor care găzduiesc translocaţii cromozomiale critice, inclusiv anumite tipuri de leucemii.
În sens mai larg, lucrarea subliniază valoarea secvenţierii ADN şi a analizei atente a datelor în aprofundare a biologiei dezvoltării cancerului, au declarat cercetătorii.
„Totul a început cu o singură observaţie. Am observat că modelul complex de mutaţii pe care îl vedem în datele de secvenţiere a genomului nu poate fi explicat prin modelul clasic, de manual", a spus Park.
„Dar acum că am asamblat puzzle-ul, toate tiparele au sens în lumina noului model", a concluzionat cercetătorul de la Harvard.
