Celulele, în special cele tumorale, sunt expuse la un stres oxidativ crescut în multe faze ale dezvoltării lor. Oamenii de ştiinţă de la Centrul german de cercetare a cancerului Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) au demonstrat acum că celulele trec la o cale alternativă de descompunere a zahărului şi pot astfel scăpa de stresul oxidativ. Celulele canceroase beneficiază de acest mecanism, care le poate proteja de daunele cauzate de terapie.
Una dintre enzimele cheie în descompunerea zahărului, GAPDH (gliceraldehida-3-fosfat dehidrogenază), are o caracteristică specială: este oxidată neobişnuit de rapid şi eficient de către peroxidul de hidrogen (H2O2) şi este inactivată în acest proces. Acest lucru face ca descompunerea glucozei furnizoare de energie în celule să se oprească.
„În celulele de drojdie, am demonstrat deja că inactivarea oxidativă a GAPDH redirecţionează descompunerea zahărului către o altă cale metabolică, ceea ce asigură faptul că drojdiile pot tolera mai bine stresul oxidativ. Acum am cercetat dacă acest lucru se aplică şi în cazul celulelor de mamifere", spune Tobias Dick de la Centrul german de cercetare a cancerului.
Ca o condiţie prealabilă pentru analiza funcţională, cercetătorii au folosit GAPDH mutant care este rezistent la oxidare, dar care, în rest, îşi îndeplineşte funcţia de descompunere a zahărului în mod normal. Folosind tehnologia de editare genetică CRISPR-Cas, ei au înlocuit GAPDH normală cu mutantul rezistent la oxidare, atât în liniile celulare, cât şi la şoareci.
Folosind această abordare, echipa a arătat că oxidarea GAPDH permite, de asemenea, celulelor de mamifere să treacă de la descompunerea zahărului care furnizează energie la aşa-numita cale a fosfaţilor pentoză. Această cale metabolică nu produce energie pentru celulă, dar furnizează molecula agent reducător NADPH, care poate fi utilizată pentru a neutraliza oxidanţii dăunători.
Celulele tumorale, în special, sunt expuse la un stres oxidativ crescut în multe faze ale dezvoltării lor. Acest lucru este valabil, de exemplu, atunci când aprovizionarea cu nutrienţi fluctuează sau când celulele individuale se desprind din masa tumorală şi intră în fluxul sanguin.
Cum fac faţă celulele canceroase stresului oxidativ?
Celulele canceroase cu enzima mutantă GAPDH, transplantate la şoareci au crescut în tumori mult mai lent decât celulele canceroase care au avut enzima GAPDH normală.
Celulele canceroase mutante au prezentat un stres oxidativ crescut şi au murit mai frecvent. Acest lucru s-a datorat, de fapt, incapacităţii lor de a activa calea pentozei fosfat, după cum a arătat o măsurare a metaboliţilor din tumoare.
Aşa cum era de aşteptat, atunci când echipa a tratat şoarecii purtători de tumori cu chimioterapie şi radioterapie, care creşte şi mai mult stresul oxidativ în celulele tumorale, a existat un efect sinergic, ceea ce înseamnă că terapia a avut un efect semnificativ mai mare asupra celulelor canceroase mutante GAPDH.
Stresul oxidativ este una dintre cele mai importante bariere în calea proliferării şi răspândirii celulelor tumorale în organism. Prin urmare, celulele canceroase sunt deosebit de dependente de strategiile de a face faţă acestei situaţii, explică Tobias Dick.
Potrivit acestuia, această descompunerea alternativă a glucozei asigură supravieţuirea celulelor canceroase.
„Una dintre aceste strategii este, aparent, oxidarea GAPDH, care stimulează calea pentoză fosfat şi, astfel, protejează celulele de daunele oxidative cu NADPH. Cu această protecţie oxidativă cu acţiune rapidă, celulele canceroase pot câştiga timp preţios până când alte mecanisme de adaptare mai lente îşi fac efectul", spune cercetătorul.
Studiul a fost publicatjoi, în revista Nature Metabolism.
