Oamenii de ştiinţă americani de la Institutele Gladstone şi colaboratorii lor au rezolvat misterul coagulării neobişnuite a sângelui şi al inflamaţiei la Covid-19 - şi au identificat o strategie terapeutică promiţătoare.
Într-un studiu care remodelează ceea ce se ştie despre Covid-19 şi simptomele sale cele mai derutante, oamenii de ştiinţă au descoperit că fibrina, proteina de coagulare a sângelui, provoacă coagularea şi inflamaţia neobişnuite care au devenit semne distinctive ale bolii, suprimând în acelaşi timp capacitatea organismului de a elimina virusul.
Totodată, echipa a identificat şi o nouă terapie cu anticorpi pentru a combate toate aceste efecte dăunătoare.
Publicat miercuri, în revista Nature, studiul infirmă teoria predominantă conform căreia coagularea sângelui este doar o consecinţă a inflamaţiei în cazul Covid-19.
Prin experimente în laborator şi cu şoareci, cercetătorii arată că coagularea sângelui este un efect primar, care determină alte probleme - inclusiv inflamaţia toxică, afectarea mecanismului de eliminare a virusului şi simptomele neurologice predominante la cei cu Covid-19 şi Covid de lungă durată.
Declanşatorul este fibrina, o proteină din sânge care permite în mod normal coagularea sănătoasă a sângelui, dar despre care s-a demonstrat anterior că are efecte inflamatorii toxice.
În noul studiu, oamenii de ştiinţă au descoperit că fibrina devine şi mai toxică în cazul Covid-19, deoarece se leagă atât de virus, cât şi de celulele imune, creând cheaguri neobişnuite care duc la inflamaţie, fibroză şi pierderea neuronilor.
„Ştiind că fibrina este instigatorul inflamaţiei şi al simptomelor neurologice, putem construi o nouă cale de urmat pentru tratarea bolii la rădăcină”, spune Katerina Akassoglou cercetător principal şi director al Centrului de Imunologie Neurovasculară Cerebrală de la Gladstone şi UC San Francisco.
„În experimentele noastre la şoareci, neutralizarea toxicităţii sângelui cu terapia cu anticorpi cu fibrină poate proteja creierul şi corpul după infecţia cu Covid”, a declarat ea miercuri, într-un comunicat al institutului.
Din primele luni ale pandemiei, coagularea neregulată a sângelui şi accidentul vascular cerebral (AVC) au apărut ca efecte enigmatice ale Covid-19, chiar şi în rândul pacienţilor care erau altfel asimptomatici.
Ulterior, pe măsură ce Covid de lungă durată a devenit o problemă majoră de sănătate publică, miza a devenit şi mai mare pentru a înţelege cauza celorlalte simptome ale acestei boli, inclusiv efectele sale neurologice.
De la începutul pandemiei, peste 400 de milioane de persoane din întreaga lume au suferit de Covid lungă, cu un cost economic estimat la aproximativ 1.000 de miliarde de dolari în fiecare an.
Schimbarea paradigmei
Mulţi oameni de ştiinţă şi cadre medicale au emis ipoteza că inflamaţia cauzată de reacţia rapidă a sistemului imunitar la virusul SARS-CoV-2, care provoacă Covid, este cea care duce la formarea cheagurilor de sânge şi la AVC, dar chiar şi în zorii pandemiei din 2020, această explicaţie nu părea corectă pentru laboratorul Gladstone.
„Cunoaştem multe alte virusuri care declanşează o furtună similară de citokine ca răspuns la infecţie, dar fără să provoace o activitate de coagulare a sângelui, aşa cum vedem în cazul Covid”, clarifică dr. Warner Greene, cercetător principal şi director emerit la Gladstone, care a condus studiul împreună cu Akassoglou.
„Am început să ne întrebăm dacă nu cumva cheagurile de sânge au jucat un rol principal în cazul coronavirusului, şi dacă acest virus a evoluat într-un mod care să deturneze coagularea pentru propriul său beneficiu”, adaugă Akassoglou.
Într-adevăr, prin experimente multiple la şoareci, cercetătorii au descoperit că proteina de vârf (spike) a virusului se leagă direct de fibrină, cauzând cheaguri de sânge anormale din punct de vedere structural cu activitate inflamatorie sporită.
Echipa a utilizat instrumente genetice pentru a crea o mutaţie specifică care blochează doar proprietăţile inflamatorii ale fibrinei, fără a afecta abilităţile benefice de coagulare a sângelui ale proteinei.
Atunci când şoarecii au fost modificaţi genetic pentru a purta fibrina mutantă sau nu au avut fibrină în fluxul sanguin, oamenii de ştiinţă au constatat că inflamaţia, stresul oxidativ, fibroza şi coagularea în plămâni nu au apărut sau au fost mult reduse după infecţia cu Covid-19.
Pe lângă descoperirea faptului că fibrina declanşează inflamaţia, echipa a făcut o altă descoperire importantă: fibrina suprimă, de asemenea, celulele „natural killer” (NK) ale organismului, care în mod normal acţionează pentru a elimina virusul din organism. În mod remarcabil, atunci când oamenii de ştiinţă au redus fibrina la şoareci, celulele NK au fost capabile să elimine virusul.
Aceste constatări susţin că fibrina este necesară pentru ca virusul să afecteze organismul.
Mecanismul nu este declanşat de vaccinuri
Mecanismul fibrinei descris în lucrare nu este legat de complicaţia trombotică extrem de rară cu trombocite scăzute care a fost legată de vaccinurile Covid-19 cu ADN adenoviral, care nu mai sunt disponibile în Statele Unite.
În schimb, într-un studiu efectuat pe 99 de milioane de persoane vaccinate cu Covid, condus de Global Covid Vaccine Safety Project, vaccinurile care utilizează tehnologia ARN mesager (ARNm) pentru a produce proteine spike în organism nu au prezentat tulburări excesive de coagulare în sânge care să depăşească pragul de siguranţă. În schimb, vaccinurile cu ARNm protejează împotriva complicaţiilor de coagulare induse de infecţii.
Protejarea creierului
Laboratorul Gladstone a investigat de mult timp modul în care fibrina care se scurge în creier declanşează boli neurologice, cum ar fi boala Alzheimer şi scleroza multiplă, în esenţă prin deturnarea sistemului imunitar al creierului şi declanşarea unei cascade de efecte nocive, adesea ireversibile.
Echipa a arătat acum că, la şoarecii infectaţi cu Covid, fibrina este responsabilă de activarea nocivă a microgliei, celulele imunitare ale creierului implicate în neurodegenerare. După infecţie, oamenii de ştiinţă au găsit fibrină împreună cu microglia toxică, iar atunci când au inhibat fibrina, activarea acestor celule toxice în creierul şoarecilor a fost redusă semnificativ.
„Fibrina care se scurge în creier poate fi vinovată pentru Covid-19 şi pacienţii cu Covid prelungit cu simptome neurologice, inclusiv ceaţă cerebrală şi dificultăţi de concentrare”, explică Akassoglou. „Inhibarea fibrinei protejează neuronii de inflamaţia dăunătoare după infecţia cu Covid-19”.
Echipa şi-a testat abordarea pe diferite tulpini ale virusului care provoacă Covid-19, inclusiv cele care pot infecta creierul şi cele care nu o fac.
Neutralizarea fibrinei a fost benefică în ambele tipuri de infecţie, indicând rolul dăunător al fibrinei în creier şi organism în cazul Covid-19 şi subliniind implicaţiile ample ale acestui studiu.
Fibrină (roşu) şi microglie toxică (verde) în creierul unui şoarece infectat cu Covid-19. Credit imagine, Jae Kyu Ryu şi Katerina Akassoglou, 28 august 2024.
O nouă potenţială terapie
Acest studiu demonstrează că fibrina este dăunătoare în cel puţin două moduri: prin activarea unei forme cronice de inflamaţie şi prin suprimarea unui răspuns benefic al celulelor NK, capabil să elimine celulele infectate virale.
„Ne-am dat seama că, dacă am putea neutraliza aceste două efecte negative, am putea rezolva simptomele severe pe care le vedem la pacienţii cu Covid-19 şi, eventual, Covid prelungit”, spune dr. Greene.
Laboratorul lui Akassoglou a dezvoltat anterior un medicament, un anticorp monoclonal terapeutic, care acţionează numai asupra proprietăţilor inflamatorii ale fibrinei fără efecte adverse asupra coagulării sângelui şi protejează şoarecii de scleroză multiplă şi de boala Alzheimer.
În noul studiu, echipa a arătat că anticorpul a blocat interacţiunea fibrinei cu celulele imunitare şi cu virusul. P
rin administrarea imunoterapiei la şoarecii infectaţi, echipa a reuşit să prevină şi să trateze inflamaţia severă, să reducă fibroza şi proteinele virale din plămâni şi să îmbunătăţească ratele de supravieţuire.
n creier, terapia cu anticorpi de fibrină a redus inflamaţia dăunătoare şi a crescut supravieţuirea neuronilor la şoareci după infecţie.
O versiune umanizată a imunoterapiei Akassoglou care vizează fibrina, prima din clasa sa, se află deja în faza 1 a studiilor clinice de siguranţă şi tolerabilitate pe persoane sănătoase efectuate de Therini Bio.
Medicamentul nu poate fi utilizat pe pacienţi până când nu finalizează această fază 1 de evaluare a siguranţei, iar apoi ar trebui să fie testat în studii mai avansate pentru Covid-19 şi Covid prelungit.
În viitor, pacienţii ar putea fi selectaţi pe baza nivelurilor de produse de fibrină din sânge - o măsură considerată a fi un biomarker predictiv al afectării cognitive în Covid de lungă durată.
„Imunoterapia cu fibrină poate fi testată ca parte a unei abordări multiple, împreună cu prevenirea şi vaccinarea, pentru a reduce rezultatele negative asupra sănătăţii din Covid prelungit”, adaugă dr. Greene.
Descoperirile studiului intersectează domeniile ştiinţifice ale imunologiei, hematologiei, virusologiei, neuroştiinţei şi descoperirii de medicamente - şi au necesitat colaborarea mai multor laboratoare din instituţii pentru a executa experimentele necesare pentru a rezolva misterul coagulării sângelui.
Akassoglou a fondat Centrul de Imunologie Cerebrală Neurovasculară de la Gladstone şi UCSF în 2021, în special cu scopul de a efectua studii multidisciplinare, în colaborare, care abordează probleme complexe.
„Nu cred că un singur laborator ar fi putut realiza acest lucru pe cont propriu”, spune dr. Melanie Ott, director al Institutului Gladstone de Virusologie şi coautor al studiului, menţionând contribuţiile importante ale echipelor de la Stanford, UC San Francisco, UC San Diego şi UCLA.
„Acest studiu a fost un tur de forţă şi subliniază importanţa colaborării în abordarea acestor mari lacune”, adaugă medicul.
Nu numai că acest studiu a abordat o mare lacună, dar a făcut-o într-un mod care deschide o cale clinică clară pentru a ajuta pacienţii care au puţine opţiuni în prezent, spune dr. Lennart Mucke, director al Institutului Gladstone de Boli Neurologice.
„Simptomele neurologice ale Covid-19 şi Covid prelungit pot atinge fiecare parte a vieţii unei persoane, afectând funcţia cognitivă, memoria şi chiar sănătatea emoţională”, spune el. „Acest studiu prezintă o strategie nouă pentru tratarea acestor efecte devastatoare şi abordarea poverii bolii pe termen lung a virusului SARS-CoV-2”, precizează medicul.
