Un nou studiu a găsit un răspuns la o întrebare care persistă demult în cercetarea îmbătrânirii: Este demenţa Alzheimer o formă de îmbătrânire accelerată sau există o cale diferită care ne poate conduce la o îmbătrânire mai sănătoasă a creierului? O analiză a peste 1,6 milioane de celule cerebrale din creierul unor adulţi în vârstă a surprins modificările celulare care au loc în stadiile incipiente ale bolii Alzheimer, dezvăluind potenţial noi căi de prevenire a celei mai frecvente cauze de demenţă la persoanele în vârstă. Studiul a identificat, de asemenea, o a doua comunitate de celule care conduce creierul vârstnic pe o cale diferită care nu duce la Alzheimer.
În cadrul unui efort internaţional, cercetătorii au cartografiat 1,65 milioane de celule din 437 de creiere îmbătrânite şi au descoperit căi distincte de schimbare celulară în creierele îmbătrânite, una conducând la boala Alzheimer, iar cealaltă la o formă alternativă de îmbătrânire a creierului. Ele indică, de asemenea, semnături celulare specifice despre care se preconizează că vor avansa boala odată ce apar în creierul îmbătrânit.
Aceste descoperiri oferă noi perspective asupra dezvoltării bolii şi asupra modului în care aceasta diferă de îmbătrânirea sănătoasă a creierului.
Întrucât aceste modificări ale celulelor creierului pot apărea cu mulţi ani înainte de apariţia simptomelor şi a pierderii de memorie, această descoperire deschide uşa către medicina preventivă personalizată, care ar putea modifica evoluţia bolii şi îmbunătăţi rezultatele pentru persoanele cu risc.
„Studiul nostru evidenţiază faptul că Alzheimer este o boală a multor celule şi a interacţiunilor lor, nu doar a unui singur tip de celulă disfuncţională”, spune neurologul de la Columbia Philip De Jager, care a condus studiul împreună cu Vilas Menon, profesor asistent de ştiinţe neurologice la Colegiul Vagelos al medicilor şi chirurgilor Universităţii Columbia, şi Naomi Habib de la Universitatea Ebraică din Ierusalim.
Prin crearea uneia dintre cele mai mari resurse din domeniul îmbătrânirii creierului, cartografierea a peste 1,65 milioane de celule din 437 de creiere îmbătrânite şi dezvoltarea de noi algoritmi de învăţare automată (AI), echipa de cercetare a dezvăluit căi celulare distincte în îmbătrânirea creierului, oferind o bază pentru dezvoltarea terapeutică personalizată care vizează boala Alzheimer.
„S-ar putea să fie necesar să modificăm comunităţile celulare pentru a păstra funcţia cognitivă, iar studiul nostru dezvăluie punctele cheie de-a lungul secvenţei de evenimente care duc la Alzheimer în care am putea interveni”, au scris autorii într-un comunicat al Universităţii Columbia, publicat joi, 28 august.
Procesarea datelor de la 1,6 milioane de celule cerebrale
Studiul reprezintă o minune a tehnicii, care a combinat în mod inteligent noi tehnologii moleculare, tehnici de învăţare automată şi analiza unei colecţii mari de creiere donate de adulţi în vârstă.
Deşi studiile anterioare pe mostre de creier de la pacienţii cu Alzheimer au oferit informaţii despre moleculele implicate în boală, acestea nu au dezvăluit multe detalii despre locul în care genele respective joacă un rol şi ce celule sunt implicate în fiecare etapă a procesului în lunga secvenţă de evenimente care duc la Alzheimer.
„Studiile anterioare au analizat mostre de creier ca un întreg, pierzând detaliile de la nivel celular”, spune De Jager.
„Acum avem instrumente pentru a analiza creierul la o rezoluţie mai fină, la nivelul celulelor individuale. Atunci când conectăm acest lucru cu informaţii detaliate privind starea cognitivă a donatorilor de creier înainte de deces, putem reconstrui traiectoriile îmbătrânirii creierului din primele etape ale bolii”, explică el.
Noua analiză a necesitat peste 400 de creiere, care au fost furnizate de Religious Orders Study şi Memory & Aging Project (Studiu privind ordinele religioase şi Proiectul privind memoria şi îmbătrânirea), cu sediul la Universitatea Rush din Chicago.
Din fiecare creier, cercetătorii au colectat câteva mii de celule dintr-o regiune afectată de Alzheimer şi de îmbătrânire. Fiecare celulă a fost apoi supusă unui proces - secvenţierea ARN monocelulară - care a oferit o citire a activităţii celulei şi a genelor care erau active.
Datele de la toate cele 1,6 milioane de celule au fost apoi analizate prin algoritmi şi tehnici de învăţare automată dezvoltate de cercetătorii de la Columbia pentru a identifica tipurile de celule prezente în eşantion şi interacţiunile acestora cu alte celule.
„Aceste metode ne-au permis să obţinem noi informaţii despre potenţialele secvenţe de evenimente moleculare care duc la alterarea funcţiei cerebrale şi la tulburări cognitive”, spune Menon.
Cu ajutorul acestui set mare de date, cercetătorii au reuşit să identifice grupuri specifice de celule gliale şi neuronale legate de trăsături legate de boala Alzheimer. În plus, studiul s-a concentrat asupra dinamicii complexe din interiorul celulelor creierului de-a lungul progresiei îmbătrânirii şi a bolii, folosind un nou algoritm numit BEYOND pentru a modela această dinamică.
Această abordare a evidenţiat două căi distincte de îmbătrânire a creierului, fiecare marcată de schimbări coordonate treptate în grupuri distincte de celule, pe care cercetătorii le-au denumit „comunităţi celulare” în creier.
În mod interesant, ei au arătat că una dintre aceste căi duce la boala Alzheimer, conducând treptat la demenţă - caracterizată prin pierderi de memorie şi declin cognitiv, în timp ce cealaltă reprezintă o formă mai sănătoasă de îmbătrânire a creierului, fără Alzheimer.
Cercetătorii estimează că aceste modificări celulare, care încep devreme - înainte de orice semne clinice de demenţă - determină în mod activ soarta îmbătrânirii creierului şi evoluţia bolii.
„Acest lucru a fost posibil doar datorită numărului mare de donatori şi de celule de la care echipa a avut norocul să genereze date”, a indicat el.
Îmbătrânire vs. Alzheimer
Deoarece creierele proveneau de la persoane aflate în momente diferite ale procesului de boală, cercetătorii au reuşit să rezolve o provocare majoră în cercetarea Alzheimer: identificarea secvenţei de modificări ale celulelor implicate în Alzheimer şi distingerea acestor modificări de cele asociate cu îmbătrânirea normală a creierului.
„Propunem că două tipuri diferite de celule microgliale - celulele imune ale creierului - încep procesul de acumulare a amiloidului şi tau care definesc boala Alzheimer”, spune De Jager.
După ce patologia s-a acumulat, diferite celule numite astrocite joacă un rol-cheie în alterarea conectivităţii electrice din creier care duce la tulburări cognitive, spun autorii. Celulele comunică între ele şi aduc tipuri suplimentare de celule care conduc la o perturbare profundă a modului în care funcţionează creierul uman.
„Acestea sunt noi perspective interesante care pot ghida dezvoltarea terapeutică inovatoare pentru Alzheimer şi îmbătrânirea creierului”, spune De Jager.
Prin înţelegerea modului în care celulele individuale contribuie la diferitele etape ale bolii, oamenii de ştiinţă speră că vor identifica cea mai bună abordare prin care poate fi redusă activitatea comunităţilor celulare patogene în fiecare individ, readucând celulele creierului la starea lor sănătoasă.
Descoperiri importante în boala Alzheimer
Maladia Alzheimer se caracterizează prin patologii cerebrale tipice, teoria amiloidă clasică a bolii Alzheimer descriind cascada de evenimente despre care se crede că urmează evoluţia bolii - începând cu acumularea de plăci βeta-amiloide, care duc apoi la acumularea de încurcături toxice de neurofilamente, conducând în cele din urmă la leziuni neuronale substanţiale şi la simptome de demenţă clinică.
Celulele gliale, cum ar fi microglia şi astrocitele, sunt celule de susţinere esenţiale pentru funcţionarea corectă a creierului şi a celulelor neuronale şi, cu toate acestea, doar recent s-a sugerat că participă la cascada de evenimente care conduce la boala Alzheimer.
De exemplu, un articol anterior, publicat în revista Nature Neuroscience în 2023, condus de aceeaşi echipă a pus bazele ştiinţifice pentru descoperirile privind comunităţile celulare specifice şi celulele gliale legate de boala Alzheimer.
O descoperire cheie a acestui studiu este identificarea celulelor gliale specifice care se preconizează că vor contribui la evoluţia bolii.
Studiul actual a scos la iveală două subseturi diferite de celule microgliale, ambele legate de alterarea metabolismului lipidic: echipa a lansat ipoteza că unul dintre acestea determină acumularea plăcilor β-amiloid, patologia caracteristică iniţială a bolii Alzheimer, în timp ce celălalt determină acumularea ulterioară a încurcăturilor de neurofilamente.
Echipa a evidenţiat, de asemenea, un grup de celule astrocite care influenţează în mod direct declinul cognitiv, făcând mai multă lumină asupra interacţiunilor complexe dintre diferitele celule ale creierului în evoluţia bolii Alzheimer şi subliniind rolul-cheie pe care îl au celulele gliale în evoluţia bolii.
Impactul asupra dezvoltării tratamentului personalizat
„Perspectivele acestei cercetări oferă o nouă înţelegere a modului în care se dezvoltă boala Alzheimer, încă din stadiile incipiente, ceea ce nu era posibil de măsurat fără acest set mare de date şi abordarea algoritmică unică pe care am aplicat-o”, a declarat la rândul său dr. Naomi Habib, de la Universitatea Ebraică din Ierusalim, într-un comunicat al universităţii.
Cercetătorul a precizat că, prin identificarea celulelor specifice implicate în fiecare cale unică de îmbătrânire a creierului, Alzheimer şi îmbătrânire alternativă, echipa a deschis calea către identificarea timpurie a persoanelor cu risc de boală Alzheimer şi pentru crearea de tratamente specifice pentru fiecare formă de îmbătrânire a creierului pentru a promova îmbătrânirea sănătoasă.
Descoperirile stabilesc o bază celulară pentru înţelegerea diferitelor căi care duc la boala Alzheimer.
Aceste cunoştinţe sunt vitale pentru dezvoltarea de tratamente personalizate care pot acţiona la nivel celular, putând schimba evoluţia bolii.
Foto Credit: Astrocite, Universitatea Columbia, 28 august 2024.
