Un studiu condus de Ludwig Cancer Research, o comunitate internaţională de oameni de ştiinţă concentrată pe cercetarea cancerului, a identificat o pereche de gene a căror expresie, într-un tip de celule imune din tumori, poate estima rezultatele pacienţilor cu cancer, şi este legată de o reţea vastă de programe de expresie genetică, angajată de mai multe tipuri de celule din micro-mediul tumoral, care controlează cancerele umane.
Cercetătorii de la Ludwig Lausanne raportează, în numărul de joi al revistei Science, că pacienţii cu o expresie mai mare a genei CXCL9 în macrofagele asociate cu tumorile au avut rezultate clinice mult mai bune decât cei cu o expresie mai mare a unei gene numite SPP1 în aceste celule imune.
Macrofagele care exprimă prima genă, arată oamenii de ştiinţă, sunt invariabil pregătite să atace celulele canceroase, în timp ce acele celule imune care exprimă SPP1 se află într-o stare de susţinere a creşterii tumorale.
Ccea mai intrigantă constatare arată că, atunci când raportul dintre CXCL9 şi SPP1 este ridicat în micro-mediul tumoral (TME), programele de expresie genetică din alte celule ale TME au şi ele o înclinaţie anti-tumorală; pe de altă parte, un raport CXCL9:SPP1 (CS) scăzut însoţeşte invariabil semnături de expresie genetică pro-tumorală în întregul TME.
„Am fost foarte surprinşi să descoperim că doar acest parametru - raportul a două gene exprimate în principal de macrofage - ne poate spune atât de multe lucruri despre tumoare", a declarat Mikaël Pittet, de la Ludwig Lausanne.
„Acest lucru este valabil pentru mai multe tipuri de tumori solide. Înseamnă că, în ciuda complexităţii lor uriaşe, micro-mediile tumorilor sunt guvernate de un set clar de reguli. În acest studiu am descris una dintre ele",a precizat cercetătorul.
Cu o validare ulterioară în cadrul unor studii clinice prospective, a remarcat Pittet, raportul CS ar putea fi un marker molecular uşor de măsurat al prognosticului probabil al pacienţilor şi un instrument util pentru gestionarea terapiei.
Dincolo de asta, reţelele de semnături de expresie genetică legate de tipurile de celule identificate de studiu expun mai multe ţinte moleculare potenţiale pentru dezvoltarea de medicamente care ar putea induce TME într-o stare mai sensibilă la tratamente precum imunoterapia.
Celulele necanceroase din TME joacă un rol esenţial în creşterea şi viabilitatea tumorilor. Printre acestea se numără fibroblastele, care produc umplutura moleculară a ţesuturilor, celulele endoteliale care construiesc vasele de sânge, celulele epiteliale care căptuşesc cavităţile corpului şi o întreagă categorie de specii de celule imunitare care ajută sau împiedică în mod diferit creşterea tumorilor.
Posibilitatea de a viza aceste celule pentru a trata cancerele este tentantă, deoarece, spun autorii, spre deosebire de celulele maligne, acestea nu suferă mutaţii rapide şi, prin urmare, este puţin probabil să dezvolte rezistenţă la terapii.
Echipa a fost interesată de cât de mult variază TME între tumori.
Pentru a afla, ei au efectuat o analiză imparţială a 52 de tumori primare şi metastatice de la 51 de pacienţi cu cancere la nivelul capului şi gâtului, examinând modul în care expresia genetică globală captată în celule individuale, dar analizată statistic pe ansamblul tumorilor, a corespuns rezultatelor pacienţilor.
Această abordare a identificat CXCL9 şi SPP1 - a căror expresie se exclude reciproc în macrofagele individuale - ca fiind strâns legate de prognostic, iar acest lucru s-a dovedit a fi valabil şi pentru alte cancere solide.
Expresia celor două gene, arată cercetătorii este mai categoric asociată cu „polaritatea" anti-tumorală sau pro-tumorală a macrofagelor decât markerii utilizaţi în prezent.
În special, raportul dintre expresia CXCL9 şi SPP1 (denumit CShi sau CSlow) a fost în mare măsură în concordanţă cu starea altor tipuri de celule TME în tumorile capului şi gâtului, şi cu mai multe fenomene asociate cu efectele pro şi antitumorale.
Tumorile CShi, de exemplu, au avut tendinţa de a fi infiltrate cu limfocite B şi T şi celule dendritice, care toate conduc imunitatea antitumorală.
Mai mult, alte tipuri de celule din aceste tumori au angajat molecule şi căi de semnalizare care alimentează inflamaţia sau instigă în alt mod răspunsurile imune.
În timp ce, tumorile CSlow purtau semnături de expresie genetică asociate cu creşterea şi progresia cancerului, cum ar fi adaptările la lipsa de oxigen, formarea de noi vase de sânge şi inducerea de transformări celulare care propulsează metastazele cancerului.
„Doar uitându-ne la raportul dintre aceste două gene în macrofage, putem deduce activitatea moleculară a celulelor tumorale, a celulelor endoteliale, a fibroblastelor - orice", a explicat Pittet.
„Această coerenţă surprinzătoare înseamnă că tumorile nu sunt un loc haotic, că toate aceste stări celulare din cadrul TME sunt coordonate. Aceste informaţii au potenţialul de a fi foarte utile pentru dezvoltarea strategiilor de medicină de precizie pentru terapia cancerului", a mai precizat cercetătorul.
Pittet şi colegii săi vor examina în continuare dacă reţelele de expresie genetică identificate în acest studiu pot fi utilizate pentru a estima prospectiv rezultatele pacienţilor sau pentru a evalua răspunsurile probabile la diverse terapii.
De asemenea, ei vor analiza mai în detaliu şi alte axe coordonate de expresie genetică în TME, modul în care acestea interacţionează cu raportul CS şi cum se influenţează fiecare dintre ele.
„Marea întrebare este: care sunt cele mai bune modalităţi de a interveni în mod terapeutic în această reţea, cu scopul de a obţine un beneficiu pentru pacient?", a comentat Pittet.
