Oamenii de ştiinţă de la RIKEN Center for Brain Science (CBS) au descoperit că atunci când un proces normal de curăţare celulară este înterupt, şoarecii de laborator încep să se poarte în moduri ce imită simptomele umane ale tulburării de spectru autist (ASD) şi schizofrenie.
Ei au descoperit că pierderea autofagiei normale - procesul folosit pentru reciclarea componentelor celulare, ca proteinele - influenţează modul în care celulele cerebrale reacţionează la semnalele inhibitorii între ele şi contribuie la schimbări comportamentale. Această cale complicată de semnalizare ar putea fi o nouă ţintă terapeutică pentru tulburările neuropsihiatrice şi de neurodezvoltare.
Celulele se pot îneca dacă autofagia nu are loc corespunzător. Procesul de autofagie este controlat de o cale biologică de semnalizare numită mTOR. Activarea mai mare decât normală a mTOR este asociată cu câteva tulburări neurologice şi mutaţii ale unor componente ce au fost găsite la pacienţii cu tulburări cu spectru autist.
Cercetătorii de la CBS au avut astfel o bănuială că modul de funcţionare a neuronilor este influenţat de curăţarea anormală de proteine care poate duce la manifestaţii ale simptomelor psihiatrice. Studiul lor confirmă că deficitul comportamental social la şoareci poate rezulta dintr-o distrugere a autofagiei şi o dezvoltare în exces a proteinelor nedorite.
Pentru ca autofagia să înceapă, celulele trebuie să conţină o proteină codată de gena Atg7. Cercetătorii au modificat şoarecii ştergând selectiv această genă din două populaţii celulare, interneuronii excitatori şi inhibitori, responsabili pentru mai multe afecţiuni neuropsihiatrice şi de neurodezvoltare. Şoarecii din ambele grupuri au prezentat anormalităţi comportamentale, cum ar fi anxietatea crescută şi interacţiunea socială redusă.
”Pierderea autofagiei în diferite tipuri de neuroni a avut aceleaşi efecte comportamentale, ceea ce a indicat că un mecanism comun stătea la baza acestora”, a spus Motomasa Tanaka, autor senior şi şef de echipă la RIKEN CBS, citat de sciencedialy.com.
Analizând ”gunoiul” celular ce s-a acumulat în celulele afectate, cercetătorii au identificate agregate ale proteinelor făcute din GABARAP, un grup de proteine ce ajută la aducerea receptorilor pentru neurotransmiţătorul inhibitor principal GABA la suprafaţa celulelor. Nu numai că aceste proteine s-au acumulat, dar au şi fost aruncate în agregatele p62+, formate când autofagia este distrusă în celule.
”Autofagia este ca un depozit de reciclare iar p62 ca maşinile de gunoi ce merg în jurul celulelor pentru a ridica gunoiul etichetat pentru reciclare. Când depozitul este oprit sau are o capacitate redusă, p62 nu are unde să ducă gunoiul şi începe să îl verse în celule, cauzând probleme majore”, a explicat autorul principal Kelvin Hui.
Problema majoră în acest caz este că neuronii nu au putut comunica normal: cu GABARAP închise, receptorii GABA nu au fost transportaţi la suprafaţa celulelor şi neuronii au devenit hiperactivi. Echipa de cercetare a analizat de asemenea şi mostre cerebrale umane post-mortem de la un subset de pacienţii cu tulburări de spectru autist şi au observat aceeaşi agregare a proteinelor şi creştere a p62. Această descoperire, împreună cu alte cercetări anterioare asupra ştergerilor genetice la pacienţii cu autism şi dizabilităţii intelectuale, implică ulterior autofagia deteriorată şi agregarea proteinelor în patogeneza acestor boli.
Aceasta este prima demonstrare a unei legături dintre autofagia mTOR şi semnalizarea GABA. Schimbări în aceste procese sunt văzute de asemenea în cancer şi diabet, deci este foarte importantă din punct de vedere clinic examinarea posibilităţii ca mecanismul molecular să fie de asemenea implicat în aceste boli mai afirmă autorii cercetării.
Dat fiind rolul agregării proteinelor în anormalităţile neuronale şi comportamentale, echipa de cercetare vede moleculele mici ce pot opri agregarea dăunătoare a proteinelor ca noi potenţiali factori terapeutici pentru tulburările neuropsihiatrice şi de neurodezvoltare.