Cercetătorii de la St. Jude Children’s Research Hospital au dezlegat misterul din jurul celei mai comune cauze ale sclerozei laterale amiotrofice (SLA), sau boala lui Lou Gehrig. Cercetarea sugerează noi abordări posibile pentru diagnosticarea şi tratamentul bolii letale.
În jur de 35% din cazurile de scleroză laterală amiotrofică sunt asociate cu mutaţii în gena C9orf72, făcând-o cea mai comună cauză genetică a SLA şi a altei boli neurologice, demenţa frontotemporală (FTD). Mutaţia duce la o creştere dramatică a numărului de secvenţe scurte repetitive ADN şi generează formarea proteinelor anormale repetitive de lungimi variate.
Aceste proteine sunt cunoscute ca polipeptide bipeptide de repetare (DPR). Două dintre polipeptidele bipeptide de repetare conţin aminoacidul arginină şi sunt în mod particular toxice pentru neuroni.
Până acum, detaliile sigure despre mecanismele moleculare implicate nu erau sigure.
”Am identificat proteina, nucleofosmina, ca un cadru pentru toxicitatea DPR. De asemenea, ştim că toxicitatea DPR este dependentă de lungime. În viitor, lungimea DPR ar putea da prognosticul pentru persoanele diagnosticate cu scleroză laterală amitrofică”, a spus autorul cercetării dr. Richard Kriwacki de la Departamentul de Biologie Structurală de la St. Jude, citat de sciencedialy.com.
Scleroza laterală amitrofică este o boală neurologică ce progresează rapid şi omoară celulele nervoase responsabile pentru controlul voluntar al muşchilor. Demenţa frontotemporală este cauzată de pierderea celulelor nervoase din creier. În prezent, nu există niciun leac pentru vreuna din boli.
În mod obişnuit, un segment al genei C9orf72 este repetat de 20-30 de ori sau mai puţin. Oricum, cei cu scleroză laterală şi cu demenţă frontotemporală au sute sau chiar mii de repetări, ceea ce cauzează apoi formarea DPR.
Cercetările anterioare au raportat că DPR toxice, ce conţin arginină, distrug ansamblul şi funcţia nucleolului, cea mai mare structură celulară fără membrană. Acest studiu arată modul prin care distrug ansamblul nucleolar. De asemenea, studiul arată că DPR mai lungi sunt mult mai toxice pentru celule.
Nucleolul se află în nucleu şi este locul în care fabricile proteice de celule (numite ribozomi) sunt asamblate. Spre deosebire de nucleu, nucleolului îi lipseşte o membrană. Structurile fără membrană ca nucleolul se bazează pe un proces numit faza de separaţie lichid-lichid pentru a forma şi a da celulelor flexibilitate de a răspunde la condiţiile în schimbare. Acelaşi proces explică de ce uleiul formează picături în apă.
Kirwacki şi colegii săi au arătat că DPR întrerup funcţia celulară prin legarea strânsă de regiunile cheie ale nucleofosminei, schimbând alţi parteneri de legare ce ajută la menţinerea ansamblului nucleolului şi ribozomilor. Cu cât este mai mare concentraţia DPR toxice, cu atât mai repede nucleolul fără membrană este alterat şi dizolvat.
DPR se leagă şi sechestrează nuclefosmina cu complexe mari, cauzând dizolvarea parţială a nucleolului. Cercetătorii au arătat că DPR toxice distrug de asemenea funcţia celulalră prin legarea şi izolarea unui component cheie al ribozomilor – ARN-ul ribozomal.
Un sistem nuclear de rezonanţă magnetică (NMR) de 1.1 GHz a întărit descoperirile, conform autorilor. Cercetătorii au folosit dispozitivul în acest studiu pentru a scoate la iveală în detaliu modul prin care DPR se leagă de regiunile dezafectate intrinsec ale nucleofosminei.
”Succesul va presupune abordări terapeutice total inovative. Dar cel puţin acum ştim asupra a ce trebuie să ne concentrăm”, a mai spus Kriwacki.