O nouă cercetare de la Universitatea din Pittsburgh (Pitt) explică de ce melanomul uveal metastatic este rezistent la imunoterapiile convenţionale şi cum terapia adoptivă, care presupune cultivarea celulelor T ale pacientului în afara corpului înainte de a le reinfuza, poate trata cu succes acest cancer rar şi agresiv.
Melanomul uveal este cea mai frecventă formă de cancer ocular la adulţi. Prognosticul este rezervat, în special în cazul formelor metastatice, iar tratamentul nu este standardizat.
Într-un articol publicat marţi, în revista Nature Communications, cercetătorii de la Pitt explică, de asemenea, cum au dezvoltat un nou instrument clinic care poate estima ce pacienţi vor răspunde la terapia adoptivă.
Lucrarea, susţinută de UPMC Enterprises, ajută la îmbunătăţirea terapiilor personalizate şi la evitarea tratamentelor inutile pentru melanomul uveal metastatic.
„Se credea că melanomul uveal este un cancer 'rece', ceea ce înseamnă că celulele T nu pot intra în aceste tumori", a declarat autorul principal dr. Udai Kammula, doctor în medicină, profesor asociat de chirurgie la Pitt şi director al Programului de terapie celulară a tumorilor solide la Centrul de cancer UPMC Hillman.
„Noi arătăm că celulele T se infiltrează, de fapt, în metastaze şi sunt activate, dar ele stau acolo într-o stare latentă, deoarece ceva din tumoră le suprimă. Terapia adoptivă ne permite să salvăm aceste celule din micro-mediul tumoral supresiv şi să tratăm cu succes unii pacienţi", a explicat medicul.
Melanomul uveal îşi are originea în tractul uveal al ochiului, dar are tendinţa de a se răspândi agresiv în tot corpul, adesea în ficat. Atunci când apar metastaze, acest cancer este foarte dificil de tratat, iar prognosticul pacienţilor este aproape întotdeauna sumbru.
„Melanomul cutanat, care afectează pielea, este copilul poster al imunoterapiei. Acesta răspunde incredibil de bine la medicamentele inhibitoare ale punctelor de control imunitar", a declarat dr. Kammula.
„Niciuna dintre aceste imunoterapii convenţionale nu funcţionează pentru melanomul uveal, dar nu ştiam de ce - până acum".
Într-un studiu publicat anterior în revista Lancet Oncology, dr. Kammula şi echipa sa au folosit terapia adoptivă pentru a extrage chirurgical tumori metastatice de la 19 pacienţi cu melanom uveal şi pentru a creşte celule T din aceste tumori în laborator.
Atunci când au perfuzat celulele înapoi, 35% dintre pacienţi au avut o regresie parţială sau completă a cancerului, o dovadă împotriva presupunerii că celulele care luptă împotriva cancerului, numite limfocite care infiltrează tumorile (TIL), nu se găsesc în melanomul uveal.
Dar era încă un mister de ce inhibitorii punctului de control imunitar, care stimulează activitatea acestor celule T, sunt ineficienţi în tratarea acestei boli.
Dr. Kammula a văzut o oportunitate de a răspunde la această întrebare folosind o resursă unică pe care el şi echipa sa au construit-o în ultimul deceniu: cel mai mare depozit cunoscut de eşantioane de melanom uveal, ţesuturi corespunzătoare şi informaţii clinice.
Când cercetătorii au analizat 100 de metastaze de la 84 de pacienţi, au descoperit că peste jumătate dintre aceste tumori erau pline de celule T.
Apoi, au efectuat secvenţierea ARN-ului dintr-o singură celulă pentru a măsura expresia genelor în aproape 100.000 de celule din şase metastaze.
Ei au descoperit că celulele TIL din unele dintre aceste tumori erau activate şi capabile să atace celulele tumorale în vasul de laborator, dar nu proliferau în număr mare în tumoră.
„Am descoperit că celulele TIL din melanomul uveal metastatic au potenţialul de a ataca tumora, dar ceva în micro-mediul tumoral le opreşte, astfel încât acestea se află într-o stare latentă, sau quiescentă", explică dr. Kammula.
„Eliberând aceste celule din mediul supresiv şi cultivându-le în laborator, putem să le salvăm capacitatea de combatere a tumorii atunci când sunt infuzate înapoi în pacient", a precizat el.
Dar terapia TIL nu funcţionează pentru toată lumea, aşa cum au constatat cercetătorii în studiul lor anterior.
Pentru a estima ce pacienţi vor răspunde şi care nu, dr. Kammula şi autorul principal dr. Shravan Leonard-Murali, un cercetător post-doctoral în laboratorul acestuia, au dezvoltat un instrument clinic numit Scorul imunogenic pentru melanomul uveal (UMIS), o măsură holistică a tumorii care reflectă activitatea a peste 2.000 de gene exprimate de celulele tumorale, celulele imune şi alte celule care formează micro-mediul tumoral.
UMIS a variat de la 0,114 la 0,347 pe 100 de metastaze, valorile mai mari indicând tumori cu celule TIL mai puternice.
Atunci când cercetătorii au analizat pacienţii care au primit terapie adoptivă în cadrul studiului anterior, au constatat că pacienţii cu scoruri UMIS mai mari au avut o regresie tumorală mai bună, sugerând că acest biomarker ar putea indica ce pacienţi sunt susceptibili de a răspunde.
De asemenea, au constatat că pacienţii cu metastaze cu scoruri de peste 0,246 au avut o supravieţuire fără progresie şi o supravieţuire generală semnificativ mai bună decât cei cu UMIS sub acest prag.
„Dacă nivelul UMIS al unui pacient este sub acest prag, considerăm că terapia adoptivă nu este adecvată. Folosirea unei biopsii pentru a calcula UMIS al unui pacient ar putea ajuta la evitarea terapiilor inutile şi la supunerea inutilă a pacienţilor la operaţii invazive", a declarat dr. Kammula.
„Dar sistemul imunitar nu este static. UMIS oferă o fereastră de a acţiona împotriva tumorii care ne-ar putea ajuta, de asemenea, să găsim momentul optim pentru a trata un pacient cu terapie adoptivă, ca şi cum am culege un fruct atunci când este cel mai copt", spune el.
Dr. Kammula evaluează acum scorul în mod prospectiv într-un studiu clinic de terapie TIL în curs de desfăşurare la Pitt pentru pacienţii cu melanom uveal metastatic.
Echipa de la Pitt foloseşte, de asemenea, cunoştinţele învăţate de la melanomul uveal pentru a aborda alte tumori greu de tratat, cum ar fi cancerul pancreatic, şi dezvoltă o versiune pan-cancer a UMIS care va estima cât de bine un pacient cu orice tip de cancer este susceptibil să răspundă la terapia adoptivă.
