Tuberculoza (TBC) este un flagel derutant. Este principala cauză a deceselor cauzate de boli infecţioase în lume şi totuşi se estimează că aceste decese reprezintă poate doar 5% din infecţiile cu bacteria Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Antibioticele îşi pot asuma meritul de a fi salvat vieţile unora dintre cei infectaţi cu Mtb, dar persistă totuşi o prăpastie între prevalenţa infecţiei şi gravitatea impactului acesteia. Un număr tot mai mare de dovezi sugerează că vulnerabilităţile genetice la tuberculoză sunt responsabile de acest decalaj.
Un studiu explică de ce tratamentele pentru multe boli autoimune şi inflamatorii cresc riscul de contractare a tuberculozei şi, de asemenea, infirmă presupuneri de lungă durată cu privire la ceea ce declanşează un răspuns imunitar.
Cercetătorii de la Universitatea Rockefeller au descoperit o altă mutaţie rară care face ca purtătorii bacteriei să fie mult mai susceptibili de a se îmbolnăvi de tuberculoză - dar, în mod curios, nu şi de alte boli infecţioase.
Această descoperire, publicată miercuri în revista Nature, ar putea răsturna presupuneri vechi despre sistemul imunitar.
Se ştie de mult timp că o deficienţă dobândită a unei citokine pro-inflamatorii numită TNF (prescurtarea pentru factor de necroză tumorală) este legată de un risc crescut de apariţie a tuberculozei.
Studiul actual, condus de Stéphanie Boisson-Dupuis şi Jean-Laurent Casanova de la Rockefeller, a dezvăluit o cauză genetică a deficitului de TNF, precum şi mecanismul care stă la baza acestuia: lipsa de TNF incapacitează un proces imunitar specific în plămâni, ducând la o boală gravă, dar surprinzător de bine direcţionată.
Descoperirile sugerează că TNF, considerat mult timp un promotor cheie al răspunsului imunitar, ar putea juca de fapt un rol mult mai restrâns - o descoperire cu implicaţii clinice de mare amploare.
„În ultimii 40 de ani, literatura ştiinţifică a atribuit TNF o mare varietate de funcţii proinflamatorii”, spune Casanova, şeful Laboratorului St. Giles de Genetică Umană a Bolilor Infecţioase într-un comunicat al universităţii.
„Dar dincolo de protejarea plămânilor împotriva tuberculozei, acesta poate avea un rol limitat în inflamaţie şi imunitate”, adaugă el.
Risc rar
Laboratorul studiază cauzele genetice ale tuberculozei de mai bine de două decenii, prin muncă de teren în mai multe ţări şi o reţea largă de medici colaboratori din întreaga lume.
Cercetătorii menţin o bază de date în continuă creştere cu secvenţe ale întregului exom de la un grup global de pacienţi - mai mult de 25.000 de persoane până în prezent. Dintre aceştia, aproximativ 2.000 au avut tuberculoză.
De-a lungul anilor, echipa a identificat mai multe mutaţii genetice rare care îi fac pe unii oameni vulnerabili la tuberculoză.
De exemplu, mutaţiile unei gene numite CYBB pot dezactiva un mecanism imunitar numit explozie respiratorie - creşterea metabolismului celular şi a consumului de oxigen - care produce substanţe chimice numite specii reactive de oxigen (ROS). În ciuda numelui său cu sonoritate pulmonară, explozia respiratorie are loc în celulele imunitare din întregul organism.
ROS ajută globulele albe consumatoare de agenţi patogeni, numite fagocite (din grecescul „a mânca”), să distrugă invadatorii pe care i-au devorat. Dacă ROS nu sunt produse, aceşti agenţi patogeni se pot dezvolta necontrolat, ducând la complicaţii debilitante.
În consecinţă, purtătorii acestei mutaţii CYBB devin vulnerabili nu doar la tuberculoză, ci şi la o mare varietate de boli infecţioase.
Pentru studiul actual, echipa a suspectat că o eroare înnăscută similară a imunităţii ar putea sta la baza infecţiilor grave şi recurente cu tuberculoză cu care s-au confruntat două persoane din Columbia - o femeie de 28 de ani şi vărul ei de 32 de ani - care au fost spitalizate în mod repetat cu afecţiuni pulmonare grave.
În fiecare ciclu, aceştia au răspuns iniţial bine la antibioticele antituberculoase, dar, în decurs de un an, s-au îmbolnavit din nou.
Cu toate acestea, înregistrările lor medicale pe termen lung arătau că sistemul lor imunitar funcţiona normal şi că, în rest, erau sănătoşi.
O deficienţă revelatoare
Pentru a afla de ce aceştia erau deosebit de predispuşi la contractarea tuberculozei, cercetătorii au efectuat secvenţierea întregului exom al celor doi, precum şi o analiză genetică a părinţilor şi rudelor acestora.
Cei doi erau singurii membri ai familiei lor extinse cu o mutaţie în gena TNF, care codifică pentru proteine legate de reglarea unei varietăţi de procese biologice.
Producţia crescută de TNF este, de asemenea, asociată cu o varietate de afecţiuni, inclusiv şocul septic, cancerul, artrita reumatoidă şi caşexia, care cauzează o pierdere periculoasă în greutate.
Proteina este secretată în mare parte de un tip de fagocite numite macrofage, care se bazează pe moleculele ROS generate de explozia respiratorie pentru a elimina agenţii patogeni pe care i-au consumat.
La aceşti doi pacienţi, gena TNF nu a funcţionat, împiedicând producerea exploziei respiratorii şi, prin urmare, crearea de molecule ROS. Ca urmare, macrofagele alveolare ale pacienţilor, situate în plămânii lor, au fost invadate de Mtb.
„Ştiam că explozia respiratorie este importantă pentru protejarea oamenilor împotriva diferitelor tipuri de micobacterii, dar acum ştim că TNF reglează de fapt procesul”, explică Boisson-Dupuis.
„Şi atunci când acesta lipseşte din macrofagele alveolare, oamenii vor fi susceptibili la tuberculoza transmisă pe cale aeriană”, precizează cercetătoarea.
„Este deosebit de surprinzător faptul că persoanele pe care le-am studiat sunt adulţi care nu au fost niciodată bolnavi de alte boli infecţioase, în ciuda faptului că au fost expuşi în mod repetat la microbi. Se pare că aceştia prezintă un risc selectiv de TBC”, a completat ea.
Potenţial tratament
Descoperirea rezolvă, de asemenea, un mister de lungă durată cu privire la motivul pentru care inhibitorii TNF, care sunt utilizaţi pentru tratarea bolilor autoimune şi inflamatorii, cresc şansele de a contracta TBC.
Fără TNF, o parte cheie a apărării împotriva acesteia este defunctă. Descoperirile pot duce la o reevaluare radicală a rolului TNF în funcţia imunitară - şi la noi posibilităţi de tratament.
„TNF este necesar pentru imunitatea împotriva Mtb, dar pare să fie redundant pentru imunitatea împotriva multor alţi agenţi patogeni”, spune Casanova.
„Aşadar, întrebarea este: ce alte citokine pro-inflamatorii fac ceea ce credeam că face TNF? Dacă putem descoperi acest lucru, am putea bloca aceste citokine mai degrabă decât TNF pentru a trata bolile în care inflamaţia joacă un rol”, a concluzionat cercetătorul.
