Cancerul ovarian este al optulea cel mai frecvent cancer la femei, potrivit datelor World Cancer Research Intrenational Fund, şi principala cauză de mortalitate la această populaţie, raportat la toate tipurile de cancer. Majoritatea cancerelor ovariene sunt din pacate diagnosticate în stadii tardive de evolutie, fapt care limiteaza opţiunile terapeutice şi determină evoluţia nefavorabilă a acestui tip de patologie.
Cancerul ovarian este cel mai mortal cancer ginecologic şi este adesea diagnosticat într-un stadiu tardiv.
În tratarea cancerului ovarian, chirurgia şi chimioterapia pot îmbunătăţi modest rata de supravieţuire, în timp ce terapiile ţintite cu inhibitori PARP sunt eficiente la un număr limitat de paciente cu cancer ovarian.
Acest cancer este adesea caracterizat de modificări frecvente ale numărului de copii a genelor şi de dereglarea expresiei genetice, ceea ce face din procesul de transcripţie un potenţial punct care poate fi atacat prin terapiile cu medicamente.
Pentru a identifica potenţiale ţinte terapeutice şi medicamente candidate care ar putea fi folositoare în tratamentul cancerului ovarian, cercetătorii de la Institutul de Chimie Organică din Shanghaim, al Academiei Chineze de Ştiinţe, au dezvoltat noi inhibitori cu molecule mici ai CPSF3.
Subunitatea 3 a factorului de specificitate de scindare şi poliadenilare este o proteină care la om este codificată de gena CPSF3. Aceasta catalizează splicingul pre-ARNmesager şi reglează terminarea transcripţiei.
Echipa a investigat funcţiile de reglare ale complexului CPSF în cancerul ovarian şi a arătat că tumorile ovariene maligne sunt dependente în mod unic de mecanismul de terminare a transcripţiei, unde activitatea de endonuclează a CPSF3 este indispensabilă.
Dispunând de aceste descoperiri, cercetătorii chinezi şi-au propus să valideze CPSF3 ca potenţială ţintă terapeutică prin căutarea unor inhibitori cu molecule mici care ar putea perturba farmacologic activitatea enzimatică a proteinei, în celule şi in vivo.
Pe baza agenţilor antimicrobieni sau antitumorali identificaţi, care au în comun o fracţiune benzoxaborol, cercetătorii au speculat că grupările oxaborol ar putea să se coordoneze cu ionii catalitici de zinc ai CPSF3.
Folosind aceste cunoştinţe, echipa a reuşit să dezvolte inhibitori puternici, selectivi, biodisponibili şi tolerabili ai CPSF3, inclusiv candidatul de medicament numit HQY426.
Acest inhibitor şi analogii săi au prezentat efecte antiproliferative foarte puternice în diferite linii celulare de cancer ovarian şi au suprimat în mod eficient creşterea tumorilor de cancer ovarian in vivo, ca agent unic sau în combinaţie cu cisplatin sau inhibitori PARP.
În comparaţie, inhibitorii CPSF3 raportaţi anterior au fost aproape inactivi.
Descoperirea acestor noi inhibitori ar putea contribui la stabilirea terminării transcripţiei dependente de CPSF3 ca mecanism cheie al cancerului ovarian, susceptibil pentru o intervenţie terapeutică.
De asemenea, aceasta oferă o clasă promiţătoare de compuşi care conţin bor pentru dezvoltarea de medicamente anticancerigene ţintite.
Recentul studuiu a fost publicat la 22 noiembrie, în revista Science Advances.
Foto articol: Micrografie mărită a unei tumori ovariene mucinoase cu potenţial malign scăzut (LMP). Coloraţie H&E. Micrografia arată: Epiteliu mucinos simplu (dreapta) şi epiteliu mucinos care se pseudo-stratifică (stânga - diagnosticul unei tumori LMP). În partea superioară a imaginii se observă un epiteliu cu o arhitectură de tip frontală. Credit: Nephron /Wikipedia. CC BY-SA 3.0.
