O echipă de cercetare a identificat un ARN lung necodificator, ca factor-cheie în repararea ADN-ului. Această descoperire leagă metabolismul ARN de stabilitatea genomului şi deschide calea unor noi tratamente potenţiale împotriva cancerului.
ADN-ul nostru este în permanenţă ameninţat - de la erori de diviziune celulară la factori externi precum lumina soarelui şi fumatul. Din fericire, celulele dispun de mecanisme complexe de reparare pentru a contracara aceste daune.
Oamenii de ştiinţă au descoperit acum un rol surprinzător jucat de ARN-urile necodificatoare lungi, în special NEAT1 - transcript nuclear îmbogăţit şi abundent de tip 1 - în stabilizarea genomului. NEAT1 este un ARN lung necodificator (lncRNA) implicat în diverse procese celulare, inclusiv în reglarea răspunsului celular la stres şi în formarea corpurilor paranucleare. Este studiat intens pentru rolul său în biologia cancerului, neurodegenerare şi alte patologii umane.
Descoperirile sugerează că NEAT1, atunci când este puternic metilat, ajută celula să recunoască şi să repare mai eficient firele de ADN deteriorate (rupte).
Această descoperire ar putea deschide calea pentru noi tratamente împotriva cancerului care vizează tumorile cu o expresie ridicată a NEAT1.
În literatura de specialitate, NEAT1 este cunoscut şi sub denumirea de MEN ε/β (Neoplazie endocrină multiplă de tip 1 - MEN1 - ε/β). Acest ARN lung necodat joacă un rol esenţial în formarea şi menţinerea structurilor nucleare denumite corpurilor paranucleare. De asemenea, este implicat în reglarea expresiei genice şi în răspunsul celular la stres.
Instabilitatea genomului şi riscul de îmbolnăvire
De fiecare dată când o celulă se divide, ADN-ul său este expus riscului de deteriorare. Pentru a finaliza diviziunea, celula trebuie să îşi copieze întregul cod genetic - lung de miliarde de litere - ceea ce poate duce la ocazionale erori.
Diviziunea celulară nu este singura ameninţare. În timp, expunerea la factori precum lumina soarelui, alcoolul şi fumul de ţigară poate, de asemenea, afecta ADN-ul, crescând riscul de cancer şi alte boli.
Din fericire, celulele au sisteme de reparare încorporate pentru a contracara aceste daune. Acest proces, cunoscut sub numele de răspunsul la deteriorarea ADN (DDR), activează căi de semnalizare specifice care detectează şi repară erorile. Aceste mecanisme ajută la menţinerea stabilităţii genetice şi asigură supravieţuirea celulei.
O nouă perspectivă asupra răspunsului la deteriorarea ADN
O echipă de oameni de ştiinţă de la Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU) din Bavaria, Germania, a analizat mai atent una dintre aceste căi de semnalizare.
Grupul a identificat un nou mecanism de răspuns la deteriorarea ADN care este mediat printr-un transcript ARN. Rezultatele lor contribuie la extinderea viziunii conceptuale asupra răspunsului la deteriorarea ADN şi la stabilirea unei legături mai strânse între acesta şi metabolismul ARN.
Cercetătorii şi-au publicat rezultatele investigaţiilor în revista Genes & Development.
Transcripţii ARN ca regulatori cheie
În acest studiu, cercetătorii s-au concentrat pe aşa-numitele transcripte ARN necodificatoare lungi.
Datele anterioare sugerează că unele dintre aceste transcripţii acţionează ca regulatori ai stabilităţii genomului, spune dr. Kaspar Burger, explicând contextul lucrării. El este lider de grup la departamentul de biochimie şi biologie moleculară şi a fost responsabil pentru studiu.
Cercetarea s-a axat pe transcripţia abundentă îmbogăţită nuclear 1 - cunoscută şi sub numele de NEAT1 - care se găseşte în concentraţii ridicate în multe celule tumorale. De asemenea, se ştie că NEAT1 reacţionează la deteriorarea ADN-ului şi la stresul celular. Cu toate acestea, rolul său exact în răspunsul la deteriorarea ADN-ului a fost neclar până acum.
„Ipoteza noastră a fost că metabolismul ARN implică NEAT1 în răspunsul la deteriorarea ADN pentru a asigura stabilitatea genomului”, spune dr. Burger.
Pentru a testa această ipoteză, grupul de cercetare a investigat în mod experimental modul în care NEAT1 reacţionează la deteriorarea gravă a genomului - aşa-numitele ruperi de ADN - în celulele cancerului osos uman.
Rezultatul: „Am reuşit să demonstrăm că ruperile de ADN cresc atât numărul de transcripţii NEAT1, cât şi cantitatea de semne de N6-metiladenozină pe NEAT1”, spune cercetătorul.
Conexiuni între modificarea ARN şi cancer
Semnele de metiladenozină de pe transcriptele ARN sunt un subiect cu care oamenii de ştiinţă nu s-au ocupat de foarte mult timp. Acestea se încadrează în domeniul epitranscriptomicii - domeniul biologiei care se ocupă cu problema modului în care modificările ARN sunt implicate în reglarea expresiei genelor. Grupurile metil joacă un rol-cheie în acest sens. Se ştie, de exemplu, că modificările ARN sunt adesea plasate greşit în celulele canceroase.
Rolul surprinzător al NEAT1 în repararea ADN-ului
Experimentele efectuate de cercetătorii de la JMU arată că apariţia frecventă a rupturilor de ADN determină metilarea excesivă a NEAT1, ceea ce duce la modificări ale structurii secundare a NEAT1. Ca urmare, NEAT1 puternic metilat se acumulează la unele dintre aceste leziuni pentru a conduce la recunoaşterea ADN-ului rupt. La rândul său, suprimarea indusă experimental a nivelurilor NEAT1 a întârziat răspunsul la deteriorarea ADN-ului, ceea ce a dus la creşterea cantităţii de ADN deteriorat.
NEAT1 în sine nu repară leziunile ADN. Cu toate acestea, după cum a descoperit echipa din Würzburg, acest ARN permite eliberarea şi activarea controlată a unui factor de reparare a ADN-ului care se leagă de ARN. În acest fel, celula poate recunoaşte şi repara foarte eficient leziunile ADN.
Noi căi pentru terapia cancerului
Potrivit oamenilor de ştiinţă, înţelegerea rolului metilării NEAT1 în recunoaşterea şi repararea leziunilor ADN ar putea deschide noi opţiuni terapeutice pentru tumorile cu expresie ridicată a NEAT1. Cu toate acestea, trebuie mai întâi clarificat dacă aceste rezultate, care au fost obţinute în sisteme celulare simple, pot fi transferate şi la modele tumorale complexe.
