Scleroza laterală amiotrofică (SLA) este o afecţiune neurodegenerativă incurabilă. Boala se caracterizează prin degenerarea selectivă a neuronilor motori superiori din cortexul motor, precum şi a neuronilor motori inferiori din trunchiul cerebral şi măduva spinării.
Cauza SLA rămâne necunoscută în 90% din cazuri, denumite sporadice deoarece nu există antecedente familiale pentru această boală. Dovezile de până acum sugerează că SLA sporadică poate rezulta din interacţiuni complexe între susceptibilitatea genetică şi îmbătrânire.
Restul de 10% din cazurile de SLA sunt ereditare şi legate de mutaţii ale uneia dintre cele peste 30 de gene distincte implicate în diferite procese celulare. Există cazuri severe cu debut precoce şi cazuri juvenile, dintre care majoritatea sunt cauzate de mutaţii ale genei FUS.
FUS este o proteină exprimată pe scară largă în toate ţesuturile şi are un rol în diferite etape de procesare a ADN-ului şi ARN-ului, inclusiv repararea ADN-ului, transcripţia, splicarea* ARN-ului şi transferul ARN nucleo-citoplasmatic. Cu toate acestea, mutaţiile acestei proteine afectează în special neuronii motori în SLA.
Profesorul dr. David Vilchez şi echipa sa din cadrul Grupului CECAD pentru cercetarea îmbătrânirii de la Universitatea din Köln au identificat două proteine care interacţionează cu o variantă FUS mutantă care cauzează SLA (FUS P525L) prin investigarea neuronilor motori derivaţi din celule stem pluripotente umane induse (iPSC).
Rezultatele lor indică faptul că inhibarea acelor proteine care interacţionează ar putea fi o posibilă ţintă terapeutică pentru cazurile familiale cauzate de mutaţii în FUS.
Studiul a fost publicat pe 19 august, în revista Cell Reports.
Cele două proteine care au interacţionat cu proteina FUS mutantă au fost PARP1, o enzimă care promovează procesul de modificare post-translaţională - poli ADP-ribozilarea (PARylation) - o modificare care poate altera proteinele în diferite moduri, şi histona H1.2, o proteină implicată în înfăşurarea ADN-ului celulelor în forma lor cunoscută de cromozomi.
În cadrul unor experimente suplimentare efectuate pe celulele neuronilor motori umani, cercetătorii au constatat că inhibarea poli ADP-ribozilării sau reducerea nivelului H1.2 atenuează modificările legate de SLA, cum ar fi agregarea proteinei mutante FUS şi neurodegenerarea.
În continuare, oamenii de ştiinţă au efectuat experimente folosind nematodul Caenorhabditis elegans (C. elegans) ca model de SLA. Ei au constatat că atunci când ortologele - corespondentele proteinelor umane la viermi - PARP1 şi H1.2 au fost eliminate, agregarea proteinei mutante FUS şi neurodegenerarea au scăzut.
Oamenii de ştiinţă au observat, de asemenea, că modificările legate de SLA se agravează atunci când aceste două proteine au fost supraexprimate în C. elegans.
„Având în vedere toate datele noastre, constatările indică o legătură între PARylation, H1.2 şi FUS cu potenţiale implicaţii terapeutice”, a declarat dr. Hafiza Alirzayeva, primul autor al studiului.
Potrivit cercetătorilor, patologia dintre SLA familială, pe care s-a concentrat acest studiu, şi boala sporadică este foarte similară: Deşi FUS este mutantă în anumite cazuri familiale, gena FUS non-mutantă se agregă şi în multe cazuri sporadice.
Profesorul dr. David Vilchez, cercetător principal la CECAD, a declarat că majoritatea cercetărilor de bază se concentrează pe genele mutante care cauzează SLA familială, deoarece aceste gene sunt cunoscute.
Cercetătorii îşi propun să arate în studiile ulterioare că aceste descoperiri ar putea avea un impact potenţial şi asupra SLA sporadică, deoarece aceasta este forma care afectează majoritatea covârşitoare a pacienţilor.
În lucrările viitoare, autorii vor studia dacă aceste proteine ar putea fi, de asemenea, implicate în modificările legate de SLA asociate cu alte gene care provoacă boala, cum ar fi TDP-43 şi C9orf72, precum şi cele ale SLA sporadică.
*Splicarea ARN (splicing-ul ARN) este un proces esenţial în biologia moleculară, prin care secvenţele necodificatoare (introni) sunt eliminate dintr-un precursor de ARN mesager (pre-ARNm), iar secvenţele codificatoare (exoni) sunt unite pentru a forma un ARN mesager matur (ARNm). Acest proces are loc în nucleul celulei şi este crucial pentru expresia corectă a genelor.
