O reţea de proteine găsite în sistemul nervos central ar putea fi exploatată pentru a creşte eficacitatea şi a reduce efectele secundare ale medicamentelor populare pentru diabet şi pierderea în greutate, potrivit unei noi cercetări condusă de Universitatea americană din Michigan (U-M).
Studiul, publicat luni în Journal of Clinical Investigation, s-a axat pe două proteine numite melanocortină 3 şi melanocortină 4, care se găsesc în principal pe suprafaţa neuronilor din creier şi care joacă un rol central în reglarea comportamentului alimentar şi în menţinerea echilibrului energetic al organismului.
Melanocortina 3 şi melanocortina 4 influenţează procese importante, de la detectarea rezervelor de energie pe termen lung până la procesarea semnalelor din intestin cu privire la saţietatea pe termen scurt, a declarat fiziologul U-M dr. Roger Cone, care a condus studiul.
Medicamentele cunoscute sub numele de agonişti GLP-1, care includ semaglutidele (de exemplu, Ozempic) şi tirzepatidele (cum este şi medicamentul Mounjaro), au primit recent o atenţie substanţială pentru eficacitatea lor în tratarea nu numai a diabetului zaharat de tip 2, ci şi a obezităţii, a bolilor de inimă şi, eventual, a dependenţei.
Aceste medicamente funcţionează prin imitarea unui hormon natural pe care intestinul îl produce atunci când este plin, declanşând creierul pentru a reduce comportamentul alimentar.
„Întrebarea evidentă pentru noi a fost: Cum funcţionează aceste medicamente GLP-1, care acţionează prin manipularea semnalelor de saţietate, atunci când stimulăm sistemul melanocortinei?", a indicat Cone, profesor de fiziologie moleculară şi integrativă la Facultatea de Medicină U-M şi director al Institutului de Ştiinţe ale Vieţii U-M, unde se află laboratorul său.
Lucrând pe modele de şoareci, laboratorul american a testat efectele mai multor hormoni care reduc aportul alimentar. Cercetătorii au comparat rezultatele obţinute la şoarecii normali cu şoarecii cărora le lipsea genetic proteina MC3R, la şoarecii cărora li s-au administrat substanţe chimice pentru a bloca activitatea MC3R şi la şoarecii cărora li s-a administrat un medicament pentru a creşte activitatea MC4R. (MC3R este un reglator negativ natural al MC4R, ceea ce înseamnă că scade activitatea MC4R, şi astfel blocarea MC3R şi creşterea activităţii MC4R au efecte similare).
În toate cazurile, laboratorul a constatat că ajustarea sistemului melanocortinei - fie prin inhibarea MC3R, fie prin creşterea activităţii MC4R - a făcut şoarecii mai sensibili la medicamentele GLP-1 şi la alţi hormoni care afectează comportamentul alimentar. Şoarecii care au primit un medicament GLP-1 în combinaţie cu un agonist MC4R sau un antagonist MC3R au prezentat o pierdere în greutate de până la cinci ori mai mare şi o hrănire redusă decât şoarecii care au primit doar medicamentele GLP-1.
„Am constatat că activarea sistemului central al melanocortinei hipersensibilizează animalele la efectele nu numai ale GLP-1-urilor, ci şi la fiecare hormon antialimentare pe care l-am testat", a explicat prof. Cone.
Cercetătorii au măsurat, de asemenea, activitatea în părţi ale creierului despre care se crede că declanşează greaţa ca răspuns la medicamentele GLP-1 şi nu au observat nicio activare crescută atunci când medicamentele GLP-1 au fost combinate cu modificări ale sistemului melanocortinei.
În schimb, amorsarea neuronilor melanocortinici a crescut semnificativ activarea medicamentelor GLP-1 a neuronilor din centrele de hrănire hipotalamice din creier.
Rezultatele indică faptul că asocierea medicamentelor GLP-1 existente cu un agonist MC4R ar putea creşte sensibilitatea la efectele dorite ale medicamentelor de până la cinci ori, fără a creşte efectele secundare nedorite.
În cele din urmă, această abordare ar putea permite pacienţilor care sunt sensibili la efectele secundare să ia o doză mai mică sau ar putea îmbunătăţi rezultatele la pacienţii care nu au răspuns la dozele de medicamente existente. Pentru ca acest lucru să se poată întâmpla, sunt necesare dezvoltarea de noi medicamente şi teste clinice.
Deşi această cercetare a fost efectuată numai pe modele de şoareci, laboratorul american este optimist că rezultatele se vor transpune eficient şi la oameni.
„Sistemul melanocortinei este foarte conservat la om", a spus el. „Tot ceea ce am observat la şoarece în ultimele decenii studiind aceste proteine a fost găsit şi la om, aşa că bănuiesc că aceste rezultate ar putea fi transpuse şi la pacienţi", a indicat prof. Cone.
