În ciuda faptului că multe cazuri pot fi prevenite, melanomul cutanat rămâne cel mai grav cancer de piele la nivel mondial. Acest cancer agresiv este responsabil de 90% din mortalitatea legată de cancerul de piele. În ultimii ani cercetătorii au avertizat asupra creşterii continue a incidenţei, deşi ratele mortalităţii au început să scadă datorită noilor tratamente ţintite promiţătoare.
Cercetătorii au testat acum o nouă combinaţie de medicamente într-un studiu clinic de fază II cu un singur braţ, condus de Universitatea din Pittsburgh, Centrul de cancer UPMC Hillman şi Institutul Naţional de Cancer (NCI) din Statele Unite.
Rezultatele au arătat că tratamentul preoperator cu noul medicament vidutolimod şi inhibitorul punctului de control PD-1 nivolumab a dus la controlul tumorii la 55% dintre pacienţii cu melanom cutanat în stadiul III.
Acesta este un agonist al receptorului Toll-like 9 (TLR9), dezvoltat de Checkmate Pharmaceuticals, o divizie a Regeneron Pharmaceuticals, ca vaccin experimental împotriva cancerului.
Constatările, publicate în revista Cancer Cell, susţin dezvoltarea medicamentului pentru tratarea melanomului cutanat şi oferă perspective importante care ar putea avansa cercetarea pentru utilizarea în alte tipuri de cancer.
„Acesta este primul şi singurul studiu clinic de până acum care a testat noua combinaţie de nivolumab şi medicamentul experimental vidutolimod în cadrul neoadjuvant”, a declarat într-un comunicat autorul principal dr. Diwakar Davar, profesor asociat la facultatea de medicină Pitt şi UPMC Hillman.
„Este interesant că am văzut o rată de răspuns de 55%, care este la egalitate cu combinaţiile de imunoterapie aprobate în prezent”, a indicat el.
Medicamentul experimental vizează receptorul de recunoaştere a modelelor TLR9, care este o proteină cu un rol esenţial în iniţierea răspunsurilor imune înnăscute la ameninţările străine.
Agenţii care ţintesc TLR9 sunt adesea incluşi în medicamente şi vaccinuri datorită efectelor lor de stimulare a imunităţii, dar se cunosc mai puţine informaţii despre modul în care aceştia funcţionează în combinaţie cu alte terapii împotriva cancerului.
Pentru acest studiu clinic de fază II, un total de 31 de pacienţi cu melanom rezecabil în stadiul 3 cu risc ridicat au primit şapte injecţii de vidutolimod direct în tumori şi trei runde de nivolumab intravenos înainte de operaţie. După operaţie, aceştia au continuat să primească ambele medicamente la fiecare patru săptămâni timp de un an.
După terapia preoperatorie, 55% dintre pacienţi au răspuns atât de bine încât mai puţin de 10% din celulele tumorale viabile au rămas în proba chirurgicală, ceea ce alte cercetări anterioare au arătat că este un bun predictor al supravieţuirii pe termen lung la pacienţii cu melanom.
Ceilalţi 45% dintre pacienţi au avut fie un răspuns parţial (10-50% tumoră viabilă), fie niciun răspuns (>50% tumoră viabilă).
La pacienţii cu cea mai mare rată de răspuns la terapia combinată, rata de supravieţuire fără recurenţă la doi ani şi rata de supravieţuire fără metastaze a fost de 88% şi, respectiv, 94%.
Atunci când cercetătorii au comparat tumorile şi sângele pacienţilor care au obţinut un răspuns ridicat cu cei care nu au răspuns la fel de bine, au constatat că celulele dendritice plasmacitoide (pDC) şi celulele mieloide au fost îmbogăţite în probele de răspuns ridicat comparativ cu cele ale pacienţilor care n-au răspuns la fel de bine. Aceste pDC sporesc capacitatea celulelor T de a elimina tumorile.
Celulele mieloide pot suprima răspunsurile imune în tumori, dar pot fi vizate de mai mulţi agenţi, inclusiv agoniştii TLR, pentru a spori imunoterapia împotriva cancerului.
Nici pDC-urile, nici celulele mieloide nu sunt de obicei îmbogăţite la pacienţii trataţi doar cu monoterapia cu nivolumab, astfel încât aceste observaţii sugerează că noul medicament stimulează imunitatea antitumorală într-un mod unic.
În experimentele conduse de dr. Amanda Paulovich, de la Centrul de Cancer Fred Hutch şi efectuate ca parte a Consorţiului Clinic de Analiză Proteomică a Tumorii al NCI, cercetătorii au utilizat o tehnică numită spectrometrie de masă pentru a arăta că majoritatea pacienţilor trataţi cu această combinaţie au avut niveluri mai ridicate de proteine cheie legate de imunitate, sugerând că semnăturile unice ale activării TLR9 stau la baza activităţii medicamentelor.
„Pentru orice medicament, este important să putem măsura proteinele sau markerii care indică dacă un medicament funcţionează sau nu, ceea ce este cunoscut sub numele de răspuns farmacodinamic”, a precizat dr. Davar.
Înainte de această cercetare, specialiştii spun că nu au avut un parametru farmacodinamic pentru agoniştii TLR9 şi alţi agonişti înnăscuţi, astfel încât identificarea unei semnături proteice asociate cu administrarea TLR9 este o descoperire cheie.
Echipa de cercetători a analizat, de asemenea, microbiomul intestinal al pacienţilor.
În special, pacienţii ale căror tumori s-au micşorat cel mai mult au avut niveluri mai ridicate de bacterii Gram-negative, bacterii care nu sunt de obicei asociate cu răspunsul la terapia anti-PD1, conform multor alte studi.
Datele sugerează că mecanismele prin care microbiomul intestinal modulează răspunsurile la imunoterapia cancerului pot diferi în funcţie de terapia specifică, sşpun cercetătorii din acest studiu.
„Astfel de descoperiri noi evidenţiază complexitatea şi dependenţa de context a efectelor microbiomului intestinal în imunoterapia cancerului, şi au determinat studii în curs de desfăşurare pentru a confirma această observaţie”, a concluzionat dr. Zarour.
