Oamenii de ştiinţă au identificat o nouă cale de tratament pentru cancerele pancreatice mortale.
Cercetătorii de la Centrul de cancer Kimmel al universităţii Johns Hopkins, din Statele Unite, au identificat o nouă cale de semnalizare celulară care ar putea fi ţintită în terapia pentru pacienţii cu cancere pancreatice agresive.
În cadrul unor studii de laborator efectuate pe linii celulare de cancer pancreatic uman şi pe modele de şoareci modificate genetic cu cancer pancreatic, cercetătorii au descoperit că proteina High Mobility Group A1 (HMGA1) funcţionează ca un „întrerupător molecular" care „activează" genele necesare celulelor tumorale pentru a se dezvolta în mod necontrolat şi a forma tumori invazive.
Una dintre aceste gene activate de HMGA1 duce la producerea factorului de creştere a fibroblastelor 19 (FGF19), care este secretat de celulele tumorale.
FGF19 furnizează semnale care determină celulele tumorale să crească rapid şi să invadeze ţesuturile înconjurătoare.
Totodată, atât HMGA1, cât şi FGF19 cooperează pentru a „construi" un perete dens, fibros şi cicatricial în jurul celulelor tumorale, cunoscut sub numele de stromă.
Tumorile pancreatice se numără printre puţinele tumori care formează o stromă densă, şi se consideră că aceasta poate forma o barieră care împiedică terapia să ajungă la celulele tumorale.
Atunci când oamenii de ştiinţă au redus la tăcere HMGA1 sau au întrerupt semnalele FGF19 în modele de şoareci de cancer pancreatic, celulele tumorale au avut o creştere semnificativ redusă şi au format mai puţină stromă, sugerând că medicamentele pentru blocarea semnalelor FGF19 deja disponibile pentru a fi utilizate de pacienţii cu alte boli ar putea fi modificate pentru a trata tumorile pancreatice care au niveluri ridicate de FGF19.
Studiile asupra genomului cancerului indică faptul că până la un sfert din cancerele pancreatice umane au niveluri ridicate de HMGA1 şi FGF19.
O descriere a lucrării a fost publicată online, în The Journal of Clinical Investigation.
„Cancerul pancreatic se numără printre cele mai recalcitrante tumori, pentru care nu există cu adevărat terapii eficiente", spune autorul principal al studiului, dr. Linda Resar, profesor de medicină, oncologie şi patologie la Johns Hopkins.
Mulţi pacienţi mor în urma cancerului pancreatic în şase până la 12 luni de la diagnosticare, spune medicul, iar datele genomice indică faptul că pacienţii cu cancere pancreatice cu niveluri ridicate atât de HMGA1, cât şi de FGF19 au cele mai proaste rezultate, cu o supravieţuire chiar mai scurtă decât cea a altor pacienţi cu cancer pancreatic.
„În lucrările anterioare, am constatat că HMGA1 era supraexprimat în majoritatea cancerelor pancreatice şi în leziunile precursoare în stadiu foarte avansat, precum şi în alte tumori agresive, cum ar fi leucemia şi neoplasmele mieloproliferative în stadiu avansat, ceea ce ne-a sugerat că HMGA1 juca un rol fundamental în stimularea progresiei tumorale", explică dr. Resar.
Într-o serie de experimente de laborator, dr. Resar şi colegii săi au investigat mai multe metode de întrerupere a HMGA1 şi FGF19.
În primul rând, ei au redus la tăcere HMGA1 în liniile celulare de cancer pancreatic din tumori primare şi metastatice folosind o structură scurtă de ARN în ac de păr - molecule artificiale de ARN care blochează expresia genelor - şi au observat că o deficienţă în HMGA1 a dus la scăderea ratei de creştere, afectând migraţia, invazia şi alte proprietăţi canceroase.
Cercetătorii au dezvoltat, de asemenea, modele de şoareci de cancer pancreatic cărora le lipseau una sau două gene de şoarece pentru HMGA1 în pancreas.
În mod surprinzător, pierderea unei singure gene a fost suficientă pentru a încetini formarea şi progresia tumorii.
În cadrul unor teste suplimentare, cercetătorii au descoperit că expresia genei FGF19, nivelurile de proteine în celulele canceroase pancreatice şi secreţia, toate depind de HMGA1.
Reducerea la tăcere a FGF19 a reflectat efectele reducerii la tăcere a HMGA1, scăzând creşterea tumorală şi proprietăţile invazive.
Cel mai important rezultat al studiului a arătat că, administrarea de BLU9931, un medicament cu moleculă mică care inhibă FGFR4 (un receptor pentru FGF19), a dus la scăderea creşterii tumorale şi a formării stromei în tumorile de şoarece.
„Am descoperit ceea ce credem că este o paradigmă nedescrisă anterior, prin care celulele tumorale colaborează prin intermediul HMGA1 şi FGF19 pentru a conduce progresia cancerului şi formarea stromei", spune dr. Resar.
Potrivit medicului, studiul a descoperit FGF19 ca o potenţială ţintă terapeutică pentru un subset foarte agresiv de cancere pancreatice umane.
„Poate cel mai interesant aspect al studiilor noastre este că inhibitorii FGF19 sunt disponibili şi au fost deja testaţi la om", a menţionat ea.
În cadrul studiilor în curs de desfăşurare, cercetătorii evaluează alte tumori pentru a determina dacă acestea reglează în mod pozitiv FGF19 şi ar putea beneficia de un tratament care să blocheze FGF19.
Cercetătorii vor testa, de asemenea, dacă inhibarea FGF19 blochează răspândirea sau metastazarea celulelor tumorale în locuri îndepărtate faţă de tumora primară.
(Foto: Calea de tratament pentru cancerele pancreatice mortale: Proteina High Mobility Group A1 (HMGA1) funcţionează ca un „întrerupător molecular" care „activează" expresia şi secreţia unui factor de creştere critic, numit FGF19, în cancerul pancreatic. Împreună cu HMGA1, FGF19 promovează progresia tumorii şi formarea unei structuri dense asemănătoare unui perete numit „stroma", care împiedică terapia să ajungă la celulele tumorale. Mai mult, tumorile pancreatice cu o expresie ridicată a HMGA1 şi FGF19 cuprind un subset de cancere pancreatice umane cu rezultate extrem de slabe. Cel mai important, inhibitorii receptorilor FGF19 (FGFR4) sunt deja disponibili pentru alte boli şi oferă o nouă terapie potenţială pentru aceste tumori pancreatice extrem de letale. Credit: Bowen Wang şi Linda Resar).
