Corpul uman se debarasează de 60 de miliarde de celule în fiecare zi printr-un proces natural de sacrificare şi reînnoire celulară numit apoptoză. Aceste celule - în principal celule ale sângelui şi intestinelor - sunt toate înlocuite cu altele noi, însă modul în care organismul se debarasează de aceste elemente ar putea avea implicaţii profunde pentru terapiile împotriva cancerului, conform unei noi abordări dezvoltate de cercetătorii de la Stanford Medicine.
Cercetătorii de la laboratorul Stanford urmăresc să utilizeze această metodă naturală de moarte celulară pentru a păcăli celulele canceroase să se autodistrugă.
Metoda realizează acest lucru prin reunirea artificială a două proteine în aşa fel încât noul compus să activeze un set de gene de moarte celulară, determinând în cele din urmă celulele tumorale să se activeze singure pentru autodistrugere.
Cercetătorii descriu cel mai recent compus de acest tip într-un articol publicat în revista Science.
Responsabil pentru această inovaţie este dr. Gerald Crabtree, medic şi profesor de biologia dezvoltării, căruia i-a venit această idee în timpul pandemiei, când revizita repere majore din biologie.
Unul dintre acestea a fost descoperirea din anii '70, conform căreia celulele îşi declanşează propria moarte pentru binele organismului.
Apoptoza s-a dovedit a fi esenţială pentru multe procese biologice, inclusiv pentru dezvoltarea corectă a tuturor organelor şi pentru reglarea fină a sistemului nostru imunitar. Acest sistem păstrează celulele care recunosc agenţii patogeni, dar le omoară pe cele care se recunosc singure, prevenind astfel bolile autoimune.
„Mi-a trecut prin cap că acesta este modul în care vrem să tratăm cancerul”, a declarat dr. Crabtree, coautor principal al studiului şi profesor de patologie într-un comunicat al universităţii.
„În esenţă, dorim să avem acelaşi tip de specificitate care poate elimina 60 de miliarde de celule, astfel încât să nu fie ucisă nicio celulă care nu este obiectul adecvat al mecanismului de ucidere”, explică el.
Tratamentele tradiţionale pentru cancer - şi anume chimioterapia şi radiaţiile (radioterapia) - omoară adesea un număr mare de celule sănătoase pe lângă cele canceroase.
Pentru a valorifica abilităţile naturale şi foarte specifice de autodistrugere ale celulelor, echipa a dezvoltat un fel de lipici molecular care lipeşte două proteine care, în mod normal, nu ar avea nimic de-a face una cu cealaltă.
Schimbarea abordării cancerului
Una dintre aceste proteine, BCL6, atunci când suferă mutaţii, provoacă cancerul de sânge cunoscut sub numele de limfomul de tip difuz cu celule B mari (DLBCL). Acest tip de proteină care determină apariţia cancerului este denumit şi oncogenă. În cazul limfomului, proteina BCL6 mutantă se află pe ADN în apropierea genelor care promovează apoptoza şi le menţine dezactivate, ajutând celulele canceroase să îşi păstreze nemurirea caracteristică.
Cercetătorii au dezvoltat o moleculă care leagă BCL6 de o proteină cunoscută sub numele de CDK9, care acţionează ca o enzimă ce catalizează activarea genelor, în acest caz, activând setul de gene pentru apoptoză pe care BCL6 le ţine în mod normal oprite.
„Întrebarea era: Putem transforma o dependenţă de cancer într-un semnal de ucidere a cancerului?”, completează Nathanael Gray, co-autor principal al studiului şi profesor de chimie şi biologie a sistemelor. „Iei ceva de care cancerul este dependent pentru supravieţuirea sa şi schimbi scenariul şi faci ca acel lucru să fie chiar cel care îl omoară”, explică el.
Această abordare - activarea a ceva care este dezactivat în celulele canceroase - contrastează cu multe alte tipuri de terapii ţintite împotriva cancerului care inhibă anumiţi factori generatori de cancer, dezactivând ceva care în mod normal este activat.
„De când au fost descoperite oncogenele, oamenii au încercat să le oprească în cancer”, spune Roman Sarott, cercetător postdoctoral la Stanford Medicine, un alt autor al studiului. „În schimb, noi încercăm să le folosim pentru a activa semnalizarea care, sperăm noi, se va dovedi benefică pentru tratament”.
Atunci când echipa a testat molecula în celulele limfomului difuz cu celule mari B în laborator, a constatat că aceasta a ucis într-adevăr celulele canceroase cu o capacitate ridicată. De asemenea, au testat molecula la şoareci sănătoşi şi nu au constatat efecte secundare toxice evidente, chiar dacă molecula a ucis o categorie specifică de celule B sănătoase ale animalelor, un tip de celule imunitare, care depind, de asemenea, de BCL6.
În prezent, cercetătorii testează compusul la şoareci cu limfom difuz cu celule B mari pentru a evalua capacitatea acestuia de a distruge cancerul la un animal viu.
Întrucât tehnica se bazează pe rezervele naturale de proteine BCL6 şi CDK9 ale celulelor, pare să fie foarte specifică pentru celulele de limfom - proteina BCL6 se găseşte numai în acest tip de celule de limfom şi într-un tip specific de celule B.
Cercetătorii au testat molecula în 859 de tipuri diferite de celule canceroase în laborator; compusul chimeric a ucis numai celulele limfomului difuz cu celule mari B.
Şi pentru că BCL6 acţionează în mod normal asupra a 13 gene diferite de promovare a apoptozei, cercetătorii speră că strategia lor va evita rezistenţa la tratament care pare atât de frecventă în cancer.
Cancerul este adesea capabil să se adapteze rapid la terapiile care vizează doar unul dintre punctele slabe ale bolii, iar unele dintre aceste terapii pot opri creşterea cancerului fără a ucide celulele în întregime.
Echipa de cercetare speră că, prin lovirea celulelor cu mai multe semnale diferite de moarte celulară în acelaşi timp, cancerul nu va putea supravieţui suficient de mult pentru a dezvolta rezistenţă, deşi această idee urmează să fie testată.
Crabtree şi Gray, ambii membri ai Institutului de Cancer Stanford, sunt co-fondatori ai unui start-up biotehnologic, Shenandoah Therapeutics, care îşi propune să testeze în continuare această moleculă şi o moleculă similară, dezvoltată anterior, în speranţa de a aduna suficiente date preclinice pentru a susţine lansarea de studii clinice cu aceşti compuşi.
Ei intenţionează, de asemenea, să construiască molecule similare care ar putea viza alte proteine generatoare de cancer, inclusiv oncogena Ras, care este un motor al mai multor tipuri diferite de cancer.
