Boala de rinichi este asociată cu inflamaţia şi funcţionarea deficitară a mitocondriilor, organite implicate în producerea de energie. Un studiu recent publicat în revista Nature Metabolism raportează că boala de rinichi este asociată cu niveluri mai scăzute de nicotinamidă adenină dinucleotidă (NAD), o moleculă care joacă un rol vital în metabolismul energetic.
Funcţionarea normală a rinichilor necesită un nivel ridicat de energie, iar bolile renale se caracterizează prin perturbarea acestui metabolism energetic.
Nicotinamida adenină dinucleotidă (NAD) este o moleculă care joacă un rol-cheie în metabolismul energetic şi în semnalizarea celulară, studiile sugerând modificări ale metabolismului NAD în cazul bolilor renale.
Un nou studiu realizat cu ajutorul unor probe de rinichi de la oameni şi şoareci sugerează că deficitul de NAD joacă un rol central în medierea inflamaţiei şi a modificărilor metabolice observate în cazul bolilor de rinichi.
Studiul raportează, de asemenea, că suplimentarea cu precursori utilizaţi de organism pentru sinteza NAD a contribuit la protejarea şoarecilor împotriva bolii renale.
Aceste constatări ar putea ajuta la dezvoltarea unor terapii pentru bolile renale.
Mai mult, cercetătorii spun că au descoperit că utilizarea suplimentară a precursorilor sau a blocurilor de construcţie pentru sinteza NAD ar putea restabili nivelurile de NAD şi ar ajuta la prevenirea leziunilor renale la şoareci.
Aceste efecte protectoare ale precursorilor NAD asupra sănătăţii rinichilor au fost mediate prin ameliorarea disfuncţiei mitocondriale, reducând ulterior inflamaţia şi leziunile renale.
Studiul relevă că pacienţii cu afecţiuni renale, precum şi modelele de şoareci cu afecţiuni renale, prezintă niveluri scăzute de nicotinamidă adenină dinucleotidă (NAD) în rinichi, spune dr. Katalin Susztak, autor al studiului şi profesor de medicină la Universitatea din Pennsylvania.
„Descoperirile sugerează o potenţială legătură între deficitul de NAD şi dezvoltarea bolilor de rinichi", a declarat ea pentru Medical News Today (MNT).
Mai mult, potrivit cercetătoarei, studiul preclinic a constatat că suplimentarea cu ribozidă de nicotinamidă (NR) şi mononucleotidă de nicotinamidă (NMN) a protejat şoarecii de progresia bolii renale. NR şi NMN sunt precursori ai NAD şi s-a demonstrat că stimulează nivelurile de NAD în cercetări anterioare.
„Rezultatele promiţătoare obţinute la modelele de şoareci au stârnit interesul pentru realizarea unor studii suplimentare pentru a investiga beneficiile potenţiale ale suplimentării cu NR şi NMN pentru pacienţii cu boli renale", a adăugat Susztak.
Analizând efectele acestor suplimente pe subiecţi umani, cercetătorii speră să înţeleagă mai bine potenţialul lor terapeutic şi să afle dacă acestea pot atenua în mod eficient dezvoltarea şi progresia bolii renale.
Boala de rinichi şi metabolismul energetic
Rinichii sunt responsabili de menţinerea echilibrului electrolitic şi al fluidelor şi de filtrarea sângelui pentru a elimina deşeurile şi toxinele.
Aceste procese sunt efectuate de nefroni, care sunt unităţile structurale şi funcţionale din rinichi.
Fiecare dintre cei aproximativ 1 milion de nefroni prezenţi în rinichi este alcătuit dintr-o structură asemănătoare unei cupe numită glomerul şi un sistem tubular complex.
Sângele este filtrat iniţial în glomerul, iar ultrafiltratul format din apă şi molecule mici trece apoi în tubii renali.
Tubulii renali sunt implicaţi în reabsorbţia nutrienţilor şi a altor molecule mici utile înapoi în fluxul sanguin, eliminând în acelaşi timp deşeurile şi toxinele prin urină.
Aceste procese necesită multă energie, iar expunerea la toxine sau privarea de oxigen poate duce la perturbarea metabolismului energetic în tubulii renali.
Mitocondriile sunt organite celulare responsabile de transformarea nutrienţilor în energie chimică necesară pentru toate procesele celulare. În concordanţă cu cererea lor ridicată de energie, rinichii au un număr mare de mitocondrii.
Studiile anterioare au arătat că bolile renale sunt asociate cu perturbareaSursa de încredere a funcţiei mitocondriale.
Nicotinamida adenină dinucleotidă (NAD) este o moleculă cheie care joacă un rol central în metabolismul energetic în mitocondrii. NAD ajută, de asemenea, la funcţionarea mai multor enzime din celulă.
Studiile de până acum au arătat că metabolismul NAD este afectat în cazul leziunilor renale.
NAD poate fi produs din nou prin calea de sinteză de novo cu ajutorul aminoacidului triptofan.
În plus, NAD poate fi reciclat şi prin intermediul unei căi de salvare din nicotinamidă (NAM) şi nicotinamidă ribozidă (NR). NAM şi NR sunt transformate în nicotinamidă mononucleotidă (NMN), care este ulterior transformată în NAD.
Studiile efectuate pe rozătoare au arătat că suplimentarea cu NAM, NMN şi NR poate proteja împotriva efectelor dăunătoare ale leziunilor renale.
În mod similar, există date care sugerează efecte protectoare similare ale NMN şi NR la oamenii cu afecţiuni renale.
Cu toate acestea, mecanismele care stau la baza acţiunilor acestor precursori NAD la persoanele cu afecţiuni renale nu sunt bine cunoscute.
În studiul de faţă, cercetătorii au examinat în continuare modul în care modificările metabolismului NAD contribuie la boala de rinichi.
Impactul asupra metabolismului NAD
Studiul a constat în examinarea probelor de rinichi de la 25 de subiecţi cu afecţiuni renale cauzate de diabet sau hipertensiune arterială.
Cercetătorii au comparat diferenţele de expresie a metaboliţilor, care sunt produse intermediare sau secundare ale metabolismului, şi a genelor din probele provenite de la indivizii cu boli de rinichi cu cele obţinute de la 25 de persoane fără boli de rinichi.
Cercetătorii au raportat că o cale de semnalizare, calea NAD, a fost reglată în sens negativ la persoanele cu boli de rinichi, prezentând niveluri mai scăzute de NAD, NR şi NAM.
Cu toate acestea, persoanele cu boli de rinichi nu au prezentat niveluri mai scăzute de NMN.
În plus faţă de aceste modificări în calea de salvare a NAD, cercetătorii spun că au găsit, de asemenea, modificări în calea de sinteză de novo.
Studiile de expresie genetică au arătat că nivelurile de expresie a NAD au fost corelate pozitiv cu nivelurile de expresie a genelor implicate în căile metabolice din mitocondrii.
În plus, nivelurile mai scăzute de expresie a genelor NAD au fost asociate cu niveluri mai ridicate ale unei gene implicate în moartea celulară, cunoscută şi sub numele de apoptoză.
Cercetătorii au examinat apoi dacă modificări similare au fost observate la şoarecii cu sau fără leziuni renale.
Ei au injectat şoarecilor cu medicamentul chimioterapic cisplatin pentru a induce leziuni renale.
Şoarecii cu leziuni renale au prezentat, de asemenea, niveluri mai scăzute de NAD şi modificări ale metaboliţilor implicaţi în căile de sinteză a NAD, care au fost similare cu cele observate la om.
Examinarea căilor de expresie genetică la şoareci a evidenţiat o expresie redusă a enzimelor implicate în calea de sinteză de novo a NAD. În schimb, modificări similare au fost absente în calea de salvare.
Efectele protectoare ale precursorilor NAD
Cercetătorii spun că aceste rezultate sugerează că leziunea renală nu a avut un impact asupra funcţiei căii de salvare a NAD.
Astfel, ei sugerează că suplimentarea cu precursori de NAD utilizaţi de calea de salvare ar putea ameliora potenţial efectele leziunilor renale.
Într-adevăr, tratamentul cu NMN sau NR, care a început imediat înainte de injectarea cisplatinului, a contribuit la reducerea efectelor leziunilor renale la şoareci.
Mai exact, suplimentarea cu NMN sau NR a dus la mai puţine semne patologice de deteriorare a tubulilor şi la o expresie mai scăzută a markerilor de leziuni tisulare şi moarte celulară în tubulii renali.
În plus, aceşti precursori de NAD au contribuit la normalizarea nivelurilor de NAD în rinichi.
Tratamentul şoarecilor cu cisplatin a dus la disfuncţii mitocondriale, iar suplimentarea cu precursori NAD a protejat împotriva afectării mitocondriale şi a contribuit la atenuarea modificărilor căilor metabolice.
Leziunile renale induse de cisplatin au dus la creşterea expresiei genelor asociate cu inflamaţia şi la infiltrarea ţesutului renal cu celule imune.
Suplimentarea cu precursori NAD a contribuit la diminuarea acestor răspunsuri inflamatorii la şoarecii cu leziuni renale induse de cisplatin.
Printre genele asociate inflamaţiei care au prezentat o expresie crescută se numără genele pentru proteine precum RIG-I, care pot detecta ARN-ul viral în celulă în timpul infecţiei virale şi ajută la declanşarea unui răspuns imunitar.
Un studiu anterior a demonstrat că scurgerea ARN-ului din mitocondrii poate stimula, de asemenea, expresia genei DDX58 care codifică proteina RIG-I.
În concordanţă cu acest lucru, au declarat cercetătorii, ei au descoperit că leziunile renale induse de cisplatin au dus la scurgerea ARN-ului din mitocondrii, stimulând ulterior expresia DDX58.
Mai mult, reducerea nivelului de NAD în celulele de rinichi de şoarece cultivate prin inhibarea unei enzime implicate în sinteza NAD a dus la o creştere a expresiei DDX58.
În schimb, precursorii NAD au restabilit nivelurile de NAD şi au împiedicat scurgerea ARN-ului din mitocondrii în citoplasmă, inhibând astfel activarea RIG-I.
Cercetătorii au descoperit că nivelurile de NAD din rinichii umani au fost asociate cu nivelurile de expresie ale DDX58, gena care codifică RIG-I şi alte gene implicate în detectarea de ARN citosolic.
În plus, nivelurile de expresie ale genei DDX58 au fost asociate cu un declin al funcţiei renale şi cu semne de leziuni renale.
Cercetătorii au declarat că aceste rezultate sugerează că boala de rinichi la om poate duce, de asemenea, la o scădere a nivelului de NAD, provocând ulterior activarea unei căi similare care implică activarea căii de detectare a ARN citosolic şi inflamaţia.
Implicaţii ale studiului privind boala de rinichi
Aceste constatări ar putea informa potenţial dezvoltarea de terapii pentru bolile renale, potrivit dr. Diane Triolo, nefrolog la un centru medical din New Jersey, Statele Unite.
„Acest studiu are potenţialul de a schimba modul în care abordăm tratamentul bolilor de rinichi", a declarat ea pentru MNT.
„Până în prezent, tratamentele noastre s-au concentrat pe tratarea bolilor care afectează rinichiul - de exemplu, îmbunătăţirea controlului diabetului şi al tensiunii arteriale - dar nefrologii au fost limitaţi în ceea ce priveşte resursele pentru tratarea rinichiului în sine", a menţionat medicul.
Potrivit acesteia, rezultatele studiului au demonstrat o nouă cale potenţială în tratament prin identificarea epuizării NAD, precum şi a eliberării citosolice de ARN mitocondrial şi a activării RIG-I ca fiind o cauză a leziunilor renale.
Prin identificarea acestor căi, tratamentul viitor al bolilor de rinichi s-ar putea îmbunătăţit dramatic prin vizarea acestor domenii şi aduce speranţă şi potenţiale tratamente pentru milioanele de persoane afectate.
„Această cercetare revoluţionară deschide noi căi de explorare a rolului NAD în bolile renale şi deschide potenţial calea pentru tratamente noi", a remarcat dr. Suztak.
Cercetătorii spun că, deşi sunt necesare investigaţii suplimentare, aceste descoperiri oferă speranţe pentru viitoarele progrese în gestionarea şi prevenirea bolilor renale.
