De fiecare dată când o celulă canceroasă se divide, aceasta suferă daune în propriile molecule de ADN. O echipă de la facultatea de medicină din Carolina de Nord (UNC), cercetează de mai multă vreme cum reuşesc cancerele să se sustragă detectării de către propria apărarea a organismului, în ciuda faptului că sistemul imunitar este în permanenţă cu ochii pe celulele care prezintă leziuni ale ADN-ului.
Acum, noi descoperiri ale laboratorului american, care au fost publicate miercuri, în revista Nature, arată cum calea cGAS-STING - o cale din interiorul celulelor esenţială pentru activarea răspunsului imunitar inflamator - este declanşată pentru a preveni formarea cancerului prin detectarea leziunilor ADN în interiorul celulelor.
În acest proces, echipa de cercetare a descoperit „cheia" care „deblochează" calea cGAS/STING, care este în mod normal oprită pentru a preveni inflamaţia excesivă în condiţii de sănătate.
„Descoperirile noastre sugerează că pierderea acestei căi ar putea fi ceea ce permite celulelor canceroase mamare să reziste la niveluri ridicate de deteriorare a ADN-ului fără a fi recunoscute de sistemul imunitar", a declarat dr. Gaorav Gupta, profesor asociat în cadrul departamentului de radio-oncologie de la facultatea de medicină a UNC, şi cercetător la Centrul de cancer Lineberger, într-un comunicat al universităţii.
„Suntem foarte interesaţi să identificăm modalităţi de reactivare a acestei căi pentru a trata şi, potenţial, chiar a preveni dezvoltarea cancerului".
Cheia pentru dezlănţuirea cGAS
O enzimă numită sintetază GMP-AMP ciclică (cGAS) este binecunoscută pentru rolul său de mesager pentru sistemul imunitar.
Virusurile cu ADN dublu catenar, cum ar fi herpes simplex şi varicela, şi celulele cu ADN deteriorat sunt percepute ca ameninţări şi deşeuri pentru organism.
Ca răspuns, cGAS are sarcina de a alerta sistemul imunitar să caute aceste ameninţări şi să le elimine din organism.
În 2020, dr. Robert McGinty, de la facultatea de farmacie Eshelman a UNC, şi cercetătorii Pengda Liu, şi Qi Zhang, de la departamentul de biochimie şi biofizică al UNC, au fost printre primele echipe care au făcut o descoperire de referinţă despre cGAS.
Lucrarea lor, care a fost publicată în revista Science, a dezvăluit că cGAS este „închisă" într-un efort de a împiedica organismul să declanşeze răspunsul imunitar inflamator dacă nu este absolut necesar.
„Se află într-o stare 'oprită' deoarece are o afinitate mult mai mare pentru moleculele histone, care sunt proteine în jurul cărora este împachetat ADN-ul uman, decât pentru ADN-ul în sine", a declarat dr. Gupta.
„Vă puteţi gândi că enzima cGAS este blocată prin legarea sa la histone, neputându-şi îndeplini datoria de a recunoaşte ADN-ul decât dacă este eliberat de o cheie anume", a explicat el.
Având în vedere descoperirile colegilor săi, Gupta le-a cerut acestora să testeze o nouă ipoteză, folosind testele pe care le dezvoltaseră anterior şi le utilizaseră în acele studii.
Laboratorul lui Gupta a vrut să vadă dacă o proteină investigată în laboratorul său, MRE11, despre care se ştie că recunoaşte fragmentele rupte de ADN, ar putea fi, de asemenea, cheia care eliberează cGAS din închisoarea sa de histone.
Într-adevăr, cercetătorii au descoperit că MRE11, în procesul de recunoaştere şi de legare la ADN-ul rupt, eliberează simultan cGAS din histone.
„Acest lucru a fost fascinant, deoarece, în prezent, MRE11 este cunoscută pentru detectarea şi repararea leziunilor ADN-ului, dar dovezile pe care le-am descoperit au indicat faptul că MRE11 joacă un rol diferit, şi anume în activarea sistemului imunitar înnăscut", a declarat Min-Guk Cho, doctor în ştiinţe, cercetător postdoctoral în laboratorul lui Gupta şi coautor principal al lucrării.
Legătura dintre inflamaţie şi moartea celulară
Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că atunci când MRE11 şi cGAS interacţionează între ele, acestea iniţiază o formă specializată de moarte celulară numită necroptoză.
Spre deosebire de alte forme de moarte celulară, necroptoza face ca celulele să moară într-un mod care declanşează activarea sistemului imunitar, facilitând astfel iniţierea de către organism a unui efort de a participa cu tot ce are la apărarea organismului.
„Legarea Mre11 şi cGAS de activarea necroptozei este o modalitate foarte eficientă de suprimare a formării tumorilor", explică Gupta.
Potrivit acestuia, atunci când MRE11 şi cGAS sunt activate de o celulă precanceroasă deteriorată, acestea cooperează pentru a activa o formă de moarte celulară care stimulează imunitatea, pentru a ajuta organismul nostru să elimine celulele înainte ca acestea să se transforme într-un cancer.
Tratamente clinice şi colaborări viitoare
Gupta şi colegii de la Centrul Comprehensiv de Cancer UNC Lineberger înscriu în prezent pacienţi pentru un studiu clinic, desfăşurat aici pentru, a examina combinaţia de radioterapie şi imunoterapie ca mijloc de tratare a anumitor tipuri de cancer de sân.
Cu aceste noi informaţii în mână, cercetătorii vor vedea dacă această cale răspunde mai mult sau mai puţin la aceste terapii sau dacă anumite tipuri de terapii pot angaja mai eficient această cale şi pot duce la rezultate clinice îmbunătăţite.
