Pacienţii care suferă de boala Huntington au o mutaţie genetică care determină proteinele să se plieze greşit şi să se aglomereze în creier. Aceste aglomerări interferează cu funcţia celulară şi duc în cele din urmă la moartea celulelor. Pe măsură ce boala progresează, pacienţii îşi pierd capacitatea de a vorbi, de a merge, de a înghiţi şi de a se concentra. Majoritatea pacienţilor mor într-o perioadă de 10 - 20 de ani de la apariţia primelor simptome.
Oamenii de ştiinţă de la universităţile Northwestern şi Case Western Reserve au dezvoltat primul tratament pe bază de polimeri pentru boala Huntington, o boală incurabilă şi debilitantă care provoacă distrugerea celulelor nervoase din creier.
Noul tratament se bazează pe polimerii peptidici, care acţionează ca un scut pentru a împiedica proteinele să se lege între ele.
În studiile pe şoareci, tratamentul a salvat cu succes neuronii pentru a inversa simptomele. De asemenea, şoarecii trataţi nu au prezentat efecte secundare semnificative, confirmând că terapia este netoxică şi bine tolerată.
Deşi tratamentul necesită teste suplimentare, cercetătorii îşi imaginează că într-o zi ar putea fi administrat sub formă de injecţie o dată pe săptămână pentru a întârzia debutul bolii sau a reduce simptomele la pacienţii cu mutaţia genetică.
Studiul a fost publicat pe 1 noiembrie, în revista Science Advances.
„Huntington este o boală îngrozitoare şi înşelătoare”, a declarat într-un comunicat Nathan Gianneschi de la Northwestern , care a condus dezvoltarea terapiei pe bază de polimeri.
„Cei cu această mutaţie genetică, vor avea boala Huntington. Este inevitabilă; nu există nicio cale de scăpare. Nu există niciun tratament real pentru stoparea sau inversarea bolii şi nu există niciun tratament vindecător. Întrucât aceşti pacienţi chiar au nevoie de ajutor, am început să ne gândim la o nouă modalitate de abordare a acestei boli. Proteinele cu defecte de pliere interacţionează şi se agregă. Am dezvoltat un polimer care poate combate aceste interacţiuni”,a adăugat el.
Peptidă promiţătoare
Noul studiu se bazează pe lucrările anterioare ale laboratorului de la Case Western Reserve. În 2016, echipa a identificat o proteină (proteina care conţine valosină sau VCP) care se leagă în mod anormal de proteina Huntington mutantă, cauzând agregate proteice. Aceste agregate se acumulează în mitocondriile unei celule, un organit care generează energia necesară pentru a alimenta reacţiile biochimice ale unei celule. Fără mitocondrii funcţionale, celulele devin disfuncţionale şi apoi se autodistrug.
În cadrul recentei cercetări, echipa a descoperit, de asemenea, o peptidă naturală care întrerupe interacţiunea dintre VCP şi proteina mutantă Huntington. În celulele expuse la peptidă, atât VCP, cât şi proteina mutantă Huntington s-au legat de peptidă - în loc să se lege una de cealaltă.
„Am identificat o peptidă care provine chiar din proteina mutantă şi care, practic, controlează interfaţa proteină-proteină”, a explicat Gianneschi. „Această peptidă a inhibat moartea mitocondrială, deci este promiţătoare”.
Noul tratament se bazează pe polimeri peptidici, care acţionează ca un scut pentru a împiedica proteinele să se lege între ele. Coloana vertebrală a polimerului este reprezentată în galben. Peptidele active sunt albastre şi verzi. Credit: Nathan Gianneschi, Northwestern, 1 noiembrie 2024
Desprinderea proteinelor
Peptida s-a confruntat cu mai multe limitări. Deoarece sunt uşor descompuse de enzime, peptidele au o durată de viaţă scurtă în organism şi adesea au dificultăţi în a intra efectiv în celule. Pentru ca peptida să inhibe boala Huntington, aceasta trebuie să traverseze bariera hemato-encefalică în cantităţi suficient de mari pentru a preveni agregarea proteinelor la scară largă.
„Peptida are o amprentă foarte mică faţă de interfeţele proteinelor”, explică Gianneschi. „Proteinele se lipesc unele de altele ca un soi de Velcro. În această analogie, o proteină are cârlige, iar cealaltă are bucle. Peptida, pe cont propriu, este ca şi cum ai încerca să desfaci o bucată de Velcro trăgând câte un cârlig şi o buclă pe rând. În momentul în care ajungi la partea de josi, partea de sus s-a reasamblat şi resigilat. Aveam nevoie de ceva suficient de mare pentru a întrerupe întreaga interfaţă”.
Pentru a depăşi aceste obstacole, Gianneschi şi echipa sa au dezvoltat un polimer biocompatibil care prezintă mai multe copii ale peptidei active. Noua structură are o coloană vertebrală de polimer cu peptide ataşate ca nişte ramuri. Structura nu numai că protejează peptidele de enzimele distructive, dar le ajută şi să traverseze bariera hemato-encefalică şi să intre în celule.
Rezultate experimentale
În cadrul experimentelor de laborator, echipa a injectat polimerul asemănător proteinelor într-un şoarece model al bolii Huntington.
Polimerii au rămas în organism de 2.000 de ori mai mult decât peptidele tradiţionale. În cadrul examinărilor biochimice şi neuropatologice, cercetătorii au constatat că tratamentul a împiedicat fragmentarea mitocondrială pentru a păstra sănătatea celulelor creierului.
Potrivit laboratorului, şoarecii cu boala Huntington au trăit mai mult şi s-au comportat mai mult ca şoarecii normali.
„Într-un studiu, şoarecii sunt examinaţi într-un test în câmp deschis”, a explicat Gianneschi. „La animalele cu Huntington, pe măsură ce boala progresează, acestea rămân de-a lungul marginilor cutiei. În timp ce animalele normale traversează înainte şi înapoi pentru a explora spaţiul. Animalele cu boala Huntington tratate au început să facă acelaşi lucru. Este destul de convingător când vezi că animalele se comportă mai normal decât ar fi făcut-o altfel”.
În continuare, cercetătorii vor continua să optimizeze polimerul, cu planuri de a explora utilizarea acestuia în alte boli neurodegenerative.
„Prietenul meu din copilărie a fost diagnosticat cu boala Huntington la vârsta de 18 ani, prin intermediul unui test genetic”, a declarat Gianneschi. „Acum se află într-un centru de asistenţă pentru că are nevoie de îngrijire cu normă întreagă, 24 de ore din 24. Rămân foarte motivat - atât personal, cât şi ştiinţific - să continui să explorez această cale”, a mai adăugat cercetătorul american.
