Oamenii de ştiinţă au descoperit un mecanism unic în care ARN-ul reglează ADN-ul în timpul transcripţiei, ceea ce ar putea duce la crearea de noi terapii împotriva cancerului.
Cercetătorii de la universitatea americană Northwestern (NU) au descoperit modul în care interacţiunile dintre ARN şi enzima esenţială TOP1, care este supraexprimată în multe tipuri de cancer uman, reglează ADN-ul în timpul transcrierii şi pot informa crearea de noi terapii împotriva cancerului, conform unui studiu publicat miercuri în revista Molecular Cell.
„Acest studiu oferă noi perspective care ar putea deschide calea pentru dezvoltarea de noi chimioterapice prin ţintirea interfeţei de legare a ARN cu compuşi mici. Descoperirile noastre arată că inhibarea legării ARN de TOP1 poate funcţiona în mod similar cu inhibitorii TOP1 binecunoscuţi, cum ar fi camptotecina, prin creşterea complexelor catalitice TOP1 pe ADN", a declarat într-un comunicat prof. Shannon Lauberth, de la laboratorul de biochimie şi genetică moleculară a NU şi autor principal al studiului.
„Această abordare ar putea induce instabilitatea genomică şi ar putea spori capacitatea noastră de a ucide celulele canceroase”, a precizat ea.
Potrivit cercet[torilor, prin dezvoltarea de medicamente care pot controla cu precizie legarea şi eliberarea ARN-urilor legate de TOP1, s-ar putea spori eficacitatea terapiilor existente împotriva cancerului, şi s-ar putea face paşi importanţi spre dezvoltarea de noi terapii.
Topoizomeraza I (TOP1) este o enzimă cunoscută pentru rolul său în prevenirea instabilităţii genomice prin atenuarea tensiunii de torsiune în ADN prin introducerea de rupturi tranzitorii ale unui singur lanţ. Potrivit cercet[torilor de la NU, acest proces de relaxare a ADN-ului previne acumularea de supraînfăşurare (supercoiling) şi stres torsional care ar putea duce altfel la deteriorarea şi instabilitatea ADN-ului.
„În cazul în care acest proces nu are loc, transcripţia poate fi împiedicată, ceea ce duce la ruperi ale ADN-ului cu lanţ dublu şi instabilitate genomică. Acest lucru poate duce la moartea celulei şi la declanşarea apoptozei”, a precizat Lauberth, specialist în cadrul Centrului comprehensiv de cancer Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de la NU.
În celulele canceroase, transcripţia ADN este adesea ridicată, necesitând niveluri crescute de activitate TOP1 pentru a relaxa ADN-ul şi a menţine expresia genică adecvată, însă mecanismele de bază care reglează activitatea TOP1 erau neclare.
Folosind o combinaţie de tehnici de secvenţiere şi teste de legare a ARN in vitro, cercetătorii au descoperit că TOP1 se leagă de ARN şi că majoritatea acestor ARN-uri sunt ARN mesager (ARNm), care transportă informaţiile genetice necesare pentru sinteza proteinelor.
În continuare, cercetătorii au încercat să înţeleagă mai bine de ce TOP1 se leagă de ARN în raport cu rolul său esenţial în relaxarea ADN-ului.
Folosind experimente de supraînfăşurare a ADN-ului, teste cu moleculă unică şi metode avansate de secvenţiere, cercetătorii au examinat activitatea catalitică a TOP1 şi modul în care aceasta susţine interacţiunile atât cu ADN-ul, cât şi cu ARN-ul.
Ei au descoperit că ARN-ul se opune activităţii TOP1 şi, mai important, că ARN polimeraza II - un complex multiproteic care transcrie ADN-ul în ARNm - a activat procesul de transcriere.
„Studiul nostru descoperă un mecanism unic în care ARN modulează relaxarea ADN mediată de TOP1, jucând astfel un rol crucial în reglarea transcripţiei. Prin identificarea TOP1 ca proteină de legare a ARN-ului, această cercetare oferă noi perspective asupra interacţiunii dintre ARN şi ADN în timpul transcrierii”, au concluzionat cercetătorii în studiul lor.
