Ca descendenţi direcţi ai bacteriilor străvechi, mitocondriile au fost întotdeauna considerate de oamenii de ştiinţă ca fiind „un pic ciudate". Acum, un nou studiu sugerează că mitocondriile sunt posibil chiar mai ciudate decât au suspectat cercetătorii. Ei au descoperit că resturi de ADN aruncate de „centralele de energie" ale neuronilor în creier sunt absorbite în genomul nucleului celular mai frecvent decât se presupunea, ceea ce ar putea expune creierul uman la un risc mai mare de a dezvolta afecţiuni care pun viaţa în pericol.
O cercetare realizată de o echipă condusă de Universitatea Columbia din Statele Unite a constatat că mitocondriile din celulele creierului îşi aruncă frecvent ADN-ul în nucleul celular, unde ADN-ul se integrează în cromozomi. Iar aceste inserţii pot fi dăunătoare.
Studiul a constatat că, dintre cei aproape 1.200 de participanţi la studiu persoanele cu un număr mai mare de inserţii de ADN mitocondrial (NUMTs, pronunţat new-mites) - în nucleul celulelor creierului aveau mai multe şanse de a muri mai devreme decât cei cu mai puţine astfel de transferuri de ADN.
„Obişnuiam să credem că transferul de ADN de la mitocondrii la genomul uman era un eveniment rar”, spune, într-un comunicat, Martin Picard, specialist în psihobiologia mitocondriilor şi profesor asociat de medicină comportamentală la Colegiul Vagelos de medicină şi chirurgie şi în cadrul Centrului de îmbătrânire al Universităţii Columbia.
Inserţia de ADN mitocondrial nuclear are loc în creierul uman, în principal în cortexul prefrontal - probabil de mai multe ori pe parcursul vieţii unei persoane, spun oamenii de ştiinţă.
„Este uimitor faptul că pare să se întâmple de mai multe ori în timpul vieţii unei persoane, adaugă prof. Picard. „Am găsit o mulţime de astfel de inserţii în diferite regiuni ale creierului, dar nu şi în celulele sanguine, ceea ce explică de ce zeci de studii anterioare care analizau ADN-ul din sânge nu au observat acest fenomen”, a precizat cercetătorul american.
Foto articol: Imagine de sus a mitocondriilor aurii care înconjoară nucleele celulare albastre din NIH Image Gallery/Torsten Wittmann, Universitatea din California, San Francisco. CC BY-NC 2.0
ADN-ul mitocondrial se comportă ca un virus
Mitocondriile trăiesc în interiorul tuturor celulelor umane, dar, spre deosebire de alte organite, mitocondriile au propriul ADN, un mic lanţ circular cu aproximativ trei duzini de gene. ADN-ul mitocondrial este o rămăşiţă a strămoşilor organitului: bacterii străvechi care s-au instalat în interiorul strămoşilor noştri unicelulari acum aproximativ 1,5 miliarde de ani.
În ultimele câteva decenii, cercetătorii au descoperit că ADN-ul mitocondrial a „sărit” ocazional din aceste organite şi a ajuns în cromozomii umani.
Pentru genealogii care urmăresc moştenirea mitocondrială sau pentru medicii legişti care construiesc hărţi familiale, o astfel de contaminare încrucişată a materialului genetic poate fi o sursă de confuzie.
Cercetătorii medicali au descoperit însă o problemă mai îngrijorătoare: inserţia ADN-ului mitocondrial în genomurile noastre poate, de asemenea, întrerupe procese vitale.
„ADN-ul mitocondrial se comportă similar cu un virus, în sensul că se foloseşte de tăieturile din genom şi se inserează, sau ca genele săritoare cunoscute sub numele de retrotranspozoni care se deplasează în jurul genomului uman”, explică Ryan Mills, genetician la Universitatea din Michigan, care a condus studiul împreună cu prof. Picard.
Inserţiile de segmente nuclear-mitocondriale (NUMT) s-au acumulat în cromozomii umani timp de milioane de ani, spun oamenii de ştiinţă.
„Ca urmare, noi toţi avem în cromozomi sute de vestigii de segmente de ADN mitocondrial, majoritatea benigne, pe care le-am moştenit de la strămoşii noştri”, explică Mills.
Inserţiile de ADN mitocondrial sunt frecvente în creierul uman
Cercetările din ultimii ani au arătat că „NUMTogeneza” are loc şi în prezent.
Mitocondriile servesc drept baterii - centre de energie - ale celulelor umane, producând energie într-o formă chimică care satisface majoritatea nevoilor metabolice ale organismului uman. Cândva un organism microbian discret, de sine stătător, aceste mici surse de energie au fost cooptate de strămoşii noştri unicelulari cu miliarde de ani în urmă, cu tot cu gene.
De atunci, genomul nostru ancestral şi cel mitocondrial au existat într-o simbioză reciproc avantajoasă, mitocondriile amestecându-şi încet pagini din genomul lor în biblioteca genetică a gazdei.
Este o migraţie pe furiş care continuă până în zilele noastre, spun cercetătorii.
„Saltul ADN-ului mitocondrial nu este ceva ce s-a întâmplat doar în trecutul îndepărtat”, spune Kalpita Karan, un postdoctorand în laboratorul prof. Picard. „Este rar, dar un nou NUMT devine integrat în genomul uman aproximativ o dată la fiecare 4.000 de naşteri. Acesta este unul dintre numeroasele moduri, conservate de la drojdie la om, prin care mitocondriile comunică cu genele nucleare”.
Realizarea faptului că noi NUMT moştenite sunt încă create i-a făcut pe cercetători să se întrebe dacă nu cumva aceste NUMT ar putea apărea şi în celulele creierului pe parcursul vieţii unei persoane.
„NUMT moştenite sunt în mare parte benigne, probabil pentru că apar la începutul dezvoltării, iar cele dăunătoare sunt eliminate”, spune Weichen Zhou, un cercetător în laboratorul Mills.
Dar dacă o bucată de ADN mitocondrial se inserează într-o genă sau într-o regiune de reglare, aceasta ar putea avea consecinţe importante asupra sănătăţii sau duratei de viaţă a persoanei respective.
Neuronii pot fi deosebit de sensibili la daunele cauzate de aceste NUMTs, deoarece atunci când un neuron este deteriorat, creierul nu produce, de obicei, o nouă celulă cerebrală care să îi ia locul.
Segmente de ADN mitocondrial pot trece prin porii nucleului şi se pot integra în cromozomii unei celule. (Laboratorul Martin Picard de la Universitatea Columbia)
Acest comportament de tip virus „autohton” a fost asociat anterior cu un risc crescut de apariţie a anumitor tipuri de cancer în alte sisteme din organismul umane, ceea ce, împreună cu dovezile privind accelerarea îmbătrânirii NUMT în celulele de drojdie, a determinat cercetătorii să se gândească dacă o viaţă întreagă de ADN mitocondrial acumulat în nuclee nereproductive ar putea cauza alte probleme de sănătate.
Folosind o bancă de material post-mortem colectat ca parte a unui studiu longitudinal separat privind problemele neurologice la persoanele în vârstă, echipa condusă de prof. Picard şi Mills a analizat mai multe zone diferite de ţesut cerebral şi celule imunitare reprezentate în puţin sub 1.200 de persoane.
Nu numai că fragmentele de ADN mitocondrial erau încorporate în cromozomii celulelor nereproductive din organism surprinzător de des, dar unele ţesuturi deosebit de longevive adăposteau o viaţă întreagă de memorii mitocondriale.
În comparaţie cu celulele care circulă în sânge, celulele creierului au acumulat mult mai multe NUMT, mostrele din cortexul prefrontal dorsolateral conţinând de peste cinci ori mai multe inserţii mitocondriale decât ţesuturile prelevate din cerebel.
În mod îngrijorător, persoanele cu un număr mai mare de NUMT-uri în genomurile lor neuronale erau mai susceptibile de a avea o mortalitate mai timpurie, cei care au murit mai tineri prezentând două inserţii suplimentare pentru fiecare deceniu de viaţă decât colegii lor mai longevivi.
„Acest lucru sugerează pentru prima dată că NUMT-urile pot avea consecinţe funcţionale şi, eventual, pot influenţa durata de viaţă”, spune Picard.
O măsură a inserţiilor în culturile de fibroblaste ale pielii umane a constatat că un NUMT nou a apărut în medie la fiecare 12,6 zile, o rată care a crescut semnificativ în rândul mitocondriilor care conţin mutaţii stresante.
Nu este prima dată când fragmentele de ADN mitocondrial aruncate au fost suspectate de a provoca daune neurologice, dar acum este evident că încorporarea lor în biblioteca noastră genetică ar putea provoca propriul tip de haos.
Pentru a examina amploarea şi impactul noilor NUMT în creier, echipa a colaborat cu Hans Klein, profesor asistent în cadrul Centrului de Neuroimunologie Translaţională şi Computaţională de la Columbia, care a avut acces la secvenţele ADN ale participanţilor la studiul ROSMAP privind îmbătrânirea (condus de David Bennett de la Universitatea Rush).
Cercetătorii au căutat NUMT în diferite regiuni ale creierului folosind eşantioane de ţesut depozitate de la mai mult de 1.000 de adulţi în vârstă.
Analiza lor a arătat că inserţia de ADN mitocondrial în nucleul celular are loc în creierul uman - în principal în cortexul prefrontal - şi probabil de mai multe ori pe parcursul vieţii unei persoane.
De asemenea, ei au constatat că persoanele cu mai multe NUMT în cortexul prefrontal au murit mai devreme decât persoanele cu mai puţine astfel de inserţii de ADN.
„Acest lucru sugerează pentru prima dată că NUMT pot avea consecinţe funcţionale şi, eventual, pot influenţa durata de viaţă”, spune prof. Picard. „Acumularea NUMT poate fi adăugată la lista mecanismelor de instabilitate a genomului care pot contribui la îmbătrânire, declin funcţional şi durată de viaţă”, subliniază el.
Stresul accelerează NUMTogeneza
Care sunt cauzele NUMT în creier şi de ce unele regiuni se acumulează mai mult decât altele?
Pentru a obţine unele indicii, cercetătorii s-au uitat la o populaţie de celule ale pielii umane care pot fi cultivate şi îmbătrânite în laborator pe parcursul mai multor luni, permiţând studii longitudinale excepţionale privind „durata vieţii”.
Aceste celule cultivate au acumulat treptat câteva NUMT pe lună, iar atunci când mitocondriile celulelor erau disfuncţionale din cauza stresului, celulele acumulau NUMT de patru până la cinci ori mai rapid.
„Acest lucru arată un nou mod prin care stresul poate afecta biologia celulelor noastre”, spune Karan. „Stresul face mitocondriile mai susceptibile de a elibera bucăţi din ADN-ul lor, iar aceste bucăţi pot „infecta” apoi genomul nuclear”, adaugă Zhou.
Acesta este doar unul dintre modurile în care mitocondriile ne modelează sănătatea dincolo de producţia de energie.
„Mitocondriile sunt procesoare celulare şi o puternică platformă de semnalizare”, spune prof. Picard. „Ştiam că ele pot controla ce gene sunt activate sau dezactivate. Acum ştim că mitocondriile pot modifica chiar secvenţa ADN-ului nuclear”.
Analiza altor ţesuturi dintr-o populaţie mai largă ar putea dezvălui informaţii suplimentare cu privire la consecinţele faptului că mitocondriile aruncă în celulele noastre „pagini din jurnalul lor genetic”.
Această cercetare a fost publicată recent în revista PLOS Biology.
În perioada 29-31 octombrie la Berlin pentru a afla mai multe despre cele mai recente progrese şi inovaţii în cercetarea mitocondriei. Credit WMS.
Conferinţa globală va explora cercetarea de ultimă oră privind mitocondriile în sănătate, boli şi terapii inovatoare în cadrul reuniunii anuale World Mitochondria Society (2024 WMS)
Oameni de ştiinţă şi cercetători de frunte din întreaga lume se vor reuni la reuniunea anuală a World Mitochondria Society (WMS), o conferinţă cuprinzătoare axată pe rolurile multiple ale mitocondriilor în sănătatea şi bolile umane, care va avea loc în perioada 29-31 octombrie la Berlin.
Acest eveniment va cuprinde prezentări inovatoare privind cele mai recente descoperiri în domeniul cercetării mitocondriale, inclusiv implicaţiile acestora pentru boala Alzheimer, infecţiile virale, plasticitatea creierului şi multe altele, potrivit unui comunicat.
Conferinţa va oferi o platformă pentru discuţii aprofundate pe o gamă largă de subiecte, oferind noi perspective asupra modului în care funcţionează mitocondriile şi asupra modului în care acestea pot fi vizate pentru intervenţii terapeutice.
