Oamenii de ştiinţă au descoperit o deficienţă proteică în neuronii pacienţilor cu boli neurodegenerative, care ar putea fi ţintită de o nouă abordare de terapie genică.
Rezultatele unui studiu arată că, în cazul pacienţilor cu boli neurodegenerative, pierderea unei proteine împiedică regenerarea neuronilor după o leziune şi întrerupe conexiunea acestora cu muşchii care controlează mişcările.
TDP-43 este o proteină de legare a ARN-ului care, în mod normal, se află în nucleul neuronilor, dar care este localizată anormal în citoplasma neuronilor la majoritatea pacienţilor cu scleroză laterală amiotrofică (SLA), demenţă frontotemporală, şi până la jumătate dintre pacienţii cu boala Alzheimer.
O echipă formată din cercetători de la Massachusetts General Hospital (MGH), a arătat anterior că pierderea proteinei nucleare TDP-43 duce la anomalii în ARN-ul care codifică o altă proteină esenţială pentru capacitatea neuronilor de a-şi regenera axonii după o leziune şi de a-şi păstra legătura cu muşchii pentru a controla mişcările.
În noile cercetări publicate în Science, grupul a descoperit detaliile care stau la baza acestor efecte dăunătoare şi a dezvoltat o abordare pentru a le remedia.
Proteina, pe care cercetătorii au descoperit că este cel mai puternic afectată de TDP-43, se numeşte stathmin-2 (STMN2).
Absenţa proteinei nucleare TDP-43 duce la o procesare anormală a ARN-ului din stathmin-2, ceea ce duce la niveluri ridicate ale unui ARN stathmin-2 trunchiat nefuncţional şi la o pierdere considerabilă a proteinei stathmin-2 în neuroni.
„Perturbarea stathmin-2 este o anomalie proeminentă observată la pacienţii cu un spectru de boli neurodegenerative, inclusiv aproape toate cazurile de SLA sporadică şi familială, precum şi o mare parte dintre pacienţii cu demenţă", spune dr. Clotilde Lagier-Tourenne, profesor asociat de neurologie la MGH şi facultatea de medicină Harvard.
În această ultimă lucrare, Lagier-Tourenne şi colaboratorii săi de la universitatea California San Diego şi de la Jackson Laboratory au descoperit că proteina nucleară TDP-43 blochează anumite situsuri din ARN-ul stathmin-2 protejându-le să fie procesate greşit. Această protecţie, care este esenţială pentru producerea proteinei stathmin-2 normale, este absentă atunci când TDP-43 este localizată în mod aberant în citoplasmă.
Pentru a restabili această protecţie, cercetătorii, în colaborare cu IONIS Pharmaceuticals, au conceput oligonucleotide antisens (ASO) - scurte şiruri sintetice de material genetic care se pot lega de ARN - care au fost capabile să suprime matisarea (splicing) anormală şi să sporească nivelul proteinei stathmin-2 în neuronii umani cu deficit de TDP-43.
Altfel spus, ASO au preluat rolul TDP-43 din nuclul celular, legându-se şi protejând siturile din ARN-ul stathmin-2.
În cele din urmă, la şoarecii care au fost modificaţi genetic pentru a conţine ARN stathmin-2 anormal, injectarea ASO în lichidul cerebral (o abordare utilizată în prezent în clinică pentru ASO autorizate) a corectat lipsa de replicare a ARN-ului stathmin-2 şi a restabilit nivelurile de proteine stathmin-2.
„Printre cele mai promiţătoare strategii translaţionale de terapie genică pentru bolile neurodegenerative, ASO au apărut ca o abordare terapeutică viabilă, care prelungeşte viaţa, prin corectarea defectelor fatale de expresie a genelor sau de procesare a ARN-ului", spune dr. Lagier-Tourenne.
Potrivit medicului, această cercetare demonstrează eficacitatea in vitro şi in vivo a ASO în prevenirea lipsei de replicare a stathmin-2 în neuronii cu deficit de TDP-43.
Echipa şi-a propus să dezvolte cercetările clinice cu acele ASO care vizează procesarea defectuoasă a stathmin-2 în proteinopatiile TDP-43 şi să efectueze investigaţii suplimentare pentru a înţelege mai bine rolul proteinei stathmin-2 în neuroni.
