O cercetarea asupra nucleului necrotic al tumorilor de cancer de sân a dus la o descoperire importantă cu privire la modul în care cancerul face metastaze.
Miezul necrotic al unei tumori conţine factori care par să promoveze metastazele, adică răspândirea celulelor tumorale în tot corpul, potrivit unui nou studiu efectuat la şobolani de către cercetătorii de la Centrul de cancer, Fred Hutchinson, din Seattle, Statele Unite.
Cercetătorii speră că descoperirile lor, publicate marţi, în Proceedings of the National Academy of Sciences - PNAS, vor duce la o mai bună înţelegere a modului de vindecare a cancerelor metastatice, sau în stadiul 4, care pot fi tratate, dar nu pot fi vindecate.
„Miezurile necrotice tumorale sunt un fenomen destul de comun, dar nu au fost legate de metastazele cancerului până de curând", a declarat autorul principal, Ami Yamamoto, studentă absolventă care lucrează la Centrul Fred Hutch.
„Cercetarea noastră a pus laolaltă observaţiile făcute de alte persoane în contextul specific al metastazelor cancerului de sân. Lucrarea arată o legătură între necroză, celulele tumorale circulante şi metastazele cancerului", a precizat ea.
Ce este o zonă moartă
Miezurile necrotice sunt tumori care mor din interior spre exterior şi constituie un mediu perfect pentru ca cancerul să se răspândească.
„Zonele moarte ale tumorilor au vase de sânge care prezintă scurgeri, hipoxie sau niveluri scăzute de oxigen şi recrutare de celule imune, unele dintre acestea dovedindu-se că ajută celulele canceroase să se răspândească", a explicat Yamamoto.
„Ceea ce credem că se întâmplă este că nucleul necrotic este în mare parte o zonă moartă, dar are şi câteva celule tumorale supravieţuitoare care ajută cancerul să se răspândească în organism", spune ea.
Chirurgii, patologii, radiologii, clinicienii şi cercetătorii întâlnesc adesea nuclee necrotice în activitatea lor şi, de obicei, acestea nu sunt un semn bun.
„Necroza este o constatare clinică întâlnită în cazul tumorilor agresive care cresc rapid", a declarat medicul-cercetător de la Fred Hutch, dr. Kevin Cheung, autor principal al studiului.
„Când o vedem în biopsia unui pacient, înseamnă că este o tumoră periculoasă care trebuie tratată agresiv", spune medicul.
Necroza nu este ceva ce se observă doar în cazul tumorilor mari, în stadiu avansat, explică dr. Cheung. Se poate întâmpla şi în tumorile în stadiu incipient şi în tumorile mici.
O proteină, asociată cu necroza şi cu răspândirea cancerului
Echipa de la Fred Hutch a dezvoltat un nou model de metastază a cancerului de sân la şobolani pentru a studia miezul necrotic al tumorilor.
Timp de mai multe săptămâni, Yamamoto a urmărit evoluţia celulelor tumorale circulante (CTC), care reprezintă o măsură pentru a determina dacă celulele canceroase scapă în sânge pentru a se răspândi în tot corpul.
Ei au găsit zero CTC la primele două puncte de timp examinate (după 13 şi 17 zile), dar acest lucru s-a schimbat până la cel de-al patrulea punct de timp, la 27 de zile.
„Dintr-o dată, am găsit sute de CTC", a spus Yamamoto. Ea a făcut legătura între creşterea numărului de celule canceroase şi momentul în care tumora primară a dezvoltat o zonă centrală mare de necroză.
Investigaţiile ulterioare au arătat o diferenţă marcantă în expresia genelor între regiunile necrotice şi cele necrotice ale tumorii.
„Am descoperit că o genă care codifică angiopoietin-like 7, o proteină secretată, a fost cea mai îmbogăţită genă derivată din tumoră în regiunile necrotice şi în regiunile de lângă regiunile necrotice ale tumorii", a declarat Yamamoto.
Cercetătorii au descoperit că această singură proteină, angiopoietin-like-7, remodelează micro-mediul tumoral, încurajând cumva celulele tumorale să crească dincolo de limitele lor nutritive, să se necrozeze şi să înceapă să se răspândească în alte părţi ale corpului.
„Asta a fost o surpriză", a declarat Cheung. „Credeam că necroza este complet nereglată, nu este ceva ce poţi controla".
Yamamoto a făcut apoi experimente pentru a vedea în ce mod controlul proteinei ar avea un impact asupra necrozei.
„Când am suprimat expresia acestei proteine în tumori, s-a înregistrat o reducere dramatică a zonei necrotice a tumorii", explică Yamamoto.
Potrivit cercetătoarei, suprimarea angiopoietin-like 7 (A-7), a redus, de asemenea, celulele tumorale circulante la aproape zero şi a redus metastazele la distanţă şi vasele de sânge mari şi dilatate.
Cercetările ei au arătat că A-7 nu numai că reglează dezvoltarea necrozei centrale în tumora primară, dar şi dezvoltarea vaselor de sânge dilatate, care ar putea ajuta la diseminarea celulelor tumorale circulante şi a metastazelor.
O nouă ţintă potenţială pentru tratament
Dincolo de surpriza descoperirii unui mecanism atât de important pentru necroză, aceste constatări au dezvăluit potenţialul unui nou tratament ţintit pentru pacienţi.
„Scopul nostru final este de a dezvolta un anticorp terapeutic împotriva A-7 care să prevină sau să reducă metastazele la pacienţii cu cancer de sân metastatic", a spus ea.
În acest scop, echipa a găsit deja peste 200 de candidaţi pentru un anticorp anti-A-7, dar trebuie să-i analizeze pe toţi pentru a vedea care dintre ei fac cea mai bună treabă în ceea ce priveşte blocarea funcţiei.
Echipa îşi propune, de asemenea, să analizeze datele unor cohorte mari de pacienţi pentru a înţelege mai bine rolul dintre necroza din tumoră şi riscul de împrăştiere metastatică a cancerului.
„Unii pacienţi au dovezi ale markerilor de necroză în sânge", a spus el. „Asta lucru sugerează că acest lucru se întâmplă potenţial nu doar în modelele preclinice, ci şi la pacienţi".
Echipa şi-a propus să aprofundeze întrebările fără răspuns care rămân.
„Înainte de a începe cercetarea, am considerat că nucleul necrotic este partea cea mai puţin interesantă a tumorii", a spus Cheung. „Acum suntem încrezători că interiorul este un loc cu adevărat interesant pentru a studia sursa cancerului metastatic. Există mai multă biologie a cancerului acolo care ne aşteaptă", au concluzionat autorii acestei cercetări.
(Foto articol: Ami Yamamoto de la Fred Hutch, în prim-plan, lucrează în laboratorul doctorului Kevin Cheung, văzut în fundal. Cercetarea lui Yamamoto asupra nucleului necrotic al tumorilor de cancer de sân a dus la o descoperire importantă cu privire la modul în care cancerul face metastaze. Credit: Robert Hood / Fred Hutch News Service).
