Blocarea unui canal ionic îmbunătăţeşte funcţia musculară şi supravieţuirea la şoarecii cu distrofie musculară Duchenne severă.
Cercetătorii de la Johns Hopkins Medicine arată într-un nou studiu preclinic că un medicament experimental, dezvoltat iniţial pentru tratamentul bolilor renale, prelungeşte supravieţuirea şi îmbunătăţeşte funcţia musculară la şoarecii modificaţi genetic pentru a dezvolta o formă severă de distrofie musculară Duchenne (DMD).
Potrivit Asociaţiei de Distrofie Musculară din Statele Unite, DMD afectează 1 din 5.000 de bărbaţi şi are ca rezultat pierderea severă a capacităţii musculară din cauza lipsei proteinei distrofină, necesară pentru întărirea celulelor musculare şi protecţia acestora împotriva leziunilor mecanice.
Gena distrofinei se află în cromozomul X, din această cauză distrofia musculară Duchenne afectează în principal persoanele de sex masculin.
Persoanele de sex feminin dezvoltă boala doar dacă ambii cromozomi X sunt afectaţi. Simptomele musculare încep în copilărie, între 2 şi 4 ani, iar la începutul adolescenţei, majoritatea persoanelor cu DMD nu mai pot merge.
Distrofina este importantă pentru muşchiul inimii, astfel încât insuficienţa cardiacă apare adesea în adolescenţa târziie la începutul vârstei de 20 de ani.
Persoanele cu distrofie musculară Duchenne trăiesc, în general, 20 - 30 de ani, potrivit ADM.
În prezent nu există niciun tratament care să vindece această boală, dar kinetoterapia şi tratamentul cu corticosteroizi reduc inflamaţia şi ajută la întârzierea declinului muscular, îmbunătăţind simptomele şi calitatea vieţii.
În prezent, sunt testate tratamente mai noi, care ţintesc genele implicate în această patologie, dar acestea rămân limitate la un număr mic de pacienţi.
Un noul studiu, publicat marţi în JCI Insight, arată că un medicament care blochează canalul ionic TRPC6 la şoarecii cu DMD sever a dublat supravieţuirea animalelor, îmbunătăţindu-le funcţia musculară scheletică şi cardiacă, şi a redus, totodată, deformările osoase asociate cu slabirea muşchilor.
Canalele ionice sunt grupuri de proteine care se găsiesc, în cea mai mare parte, în membrana celulară exterioară, care acţionează ca pori pentru a permite unor elemente, precum calciul sau sodiul, să intre sau să iasă din celulă într-un mod controlat.
TRPC6 este una dintre proteinele care permit calciului să intre în celulă. Cercetătorii au descoperit că atunci când este activată de hormonii de stres şi forţe mecanice proteina contribuie la intrarea anormală a calciului în celulele musculare lipsite de distrofină. Acest lucru poate duce la deteriorarea şi în cele din urmă la moartea celulelor, spune dr. David Kass, profesor de cardiologie la Şcoala de Medicină a Universităţii Johns Hopkins, şi autor principal al studiului.
„În 2014, laboratorul nostru a arătat pentru prima dată o cantitate crescută de calciu care intră în celulele musculare ale inimii de la şoarecii Duchenne, comparativ cu celulele normale. Acest lucru a indus ritmuri anormale a bătăilor inimii. Am descoperit că blocarea TRPC6 a împiedicat ca acest exces de calciu să intre în inimă şi a redus aritmia.”, a declarat dr. Kass.
„Ne-am gândit că un inhibitor TRPC6 pe termen lung ar putea ajuta în acest sindrom. Din păcate, medicamentul pe care îl aveam atunci la dispoziţie a funcţionat bine în celule, dar a fost metabolizat prea repede la animale, aşa că nu a fost utilizabil”, a mai spus medicul.
Pentru noul studiu, cercetătorii au folosit un model de şoarece care imită boala DMD severă. Şoarecii au avut o durată medie de viaţă de două luni (egală cu cea a adolescenţei târzii la om).
Începând cu a treia zi după naştere, cercetătorii au tratat şoareci DMD masculi şi femele cu un medicament inhibitor de TRPC6 (BI 749327) sau cu un placebo. Şoarecii care au primit placebo au avut o rată medie de supravieţuire de patru săptămâni şi o mortalitate de 100% la nouă săptămâni.
Comparativ, şoarecii care au primit inhibitorul au avut o durată de viaţă aproape dublă. Funcţia inimii s-a îmbunătăţit cu aproape 50%, iar şoarecii s-au mişcat cu aproximativ 50% mai mult şi mai repede în comparaţie cu şoarecii DMD care nu au primit medicamentul.
Aceste descoperiri au fost susţinute şi de un alt experiment în care TRPC6 a fost îndepărtată genetic, astfel încât şoarecii DMD nu au exprimat niciodată proteina. Şi în acest caz, animalele au avut o durată de viaţă prelungită (de aproape trei ori comparativ cu controalele) şi o funcţie musculară îmbunătăţită.
„Credem că acesta ar putea fi unul dintre primele studii care prelungesc supravieţuirea în acest model foarte sever de Duchenne, cu un compus care poate fi administrat pe cale orală. Deşi molecula nu restabileşte distrofina, blochează în schimb comportamentul anormal al unei alte proteine, cauzat de lipsa distrofinei”, a explicat dr. Kass.
„Inhibitorul nu este un remediu pentru distrofia Duchenne, dar dacă studiile pe oameni vor reproduce aceste descoperiri, ar putea însemna prelungirea vieţii pacienţilor până la vârsta de 40 – 50 de ani, cu posibilitatea îmbunătăţirii calităţii vieţii”, a mai precizat medicul.
Potrivit Asociaţiei de Distrofie Musculară, aproximativ 20.000 de copii la nivel global sunt diagnosticaţi cu Duchenne în fiecare an.
