Un nou medicament a furnizat rezultate promiţătoare pentru tipul de cancer cu cea mai mare rată de mortalitate, cancerul pulmonar, conform unui studiu clinic de fază I/II. Rezultatele au fost prezentate la sfârşitul lunii octombrie, la cel de-al 34-lea Simpozion EORTC-NCI-AACR Cancer Research and Therapeutics on Molecular Targets, din Barcelona, Spania.
Cancerul pulmonar este al doilea cel mai frecvent diagnosticat tip de cancer la nivel mondial şi principala cauză a deceselor cauzate de cancer.
Aproximativ 80–85% din toate cazurile de cancer pulmonar aparţin unei categorii cunoscute sub numele de cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC).
Fuziunea genei ROS-1 cu alte gene reprezintă aproximativ 0,9-2,6% din cancerele bronho-pulmonare fără celule mici (NSCLC), cea mai comună formă de cancer pulmonar.
Medicamentele aprobate de FDA, cum ar fi crizotinib şi entrectinib, care vizează proteina de fuziune ROS-1 prezintă activitate antitumorală, dar este obişnuit ca, în timp pacienţii, să se confrunte cu apariţia rezistenţei la aceste medicamente.
Medicamentul repotrectinib este un inhibitor de nouă generaţie care vizează proteina ROS-1 şi a fost conceput pentru a lupta împotriva mutaţiilor comune care mediază rezistenţa la medicamente.
Un nou studiu clinic de fază I/II arată că repotrectinib a avut o activitate antitumorală la pacienţii cu cancer pulmonar avansat fără celule mici ROS-1-pozitiv şi a fost în general bine tolerat.
Modificările genei ROS-1, un receptor de tirozin kinază adesea implicat în mutaţii genetice în diferite forme de cancer, sunt prezente într-un subset de cazuri de NSCLC.
Medicamentele care inhibă tirozin kinaza codificată de proteina ROS-1 sunt eficiente, dar celulele canceroase tind să dobândească rezistenţă la aceste medicamente.
Rezultatele studiului clinic de fază I/II TRIDENT-1 sugerează că un nou inhibitor de tirozin kinază (TKI), repotrectinib, prezintă activitate antitumorală la pacienţii cu cancer pulmonar avansat fără celule mici ROS-1 pozitiv, inclusiv la cei trataţi anterior cu alţi inhibitori ai ROS-1.
„În studiul TRIDENT-1, repotrectinib a demonstrat beneficii semnificative clinic la pacienţii cu NSCLC ROS-1 avansat ROS-1 naiv la TKI şi rezistent la TKI. Rezultatele studiilor oferă o justificare solidă pentru utilizarea repotrectinib în NSCLC ROS-1 TKI naiv şi rezistent la TKI”, a declarat autorul studiului, Byoung Chul Cho, profesor de oncologie la Centrul de cancer Yonsei din Coreea de Sud.
Genele ROS-1 şi inhibitorii tirozin kinazei în cancerul pulmonar
Aproximativ 0,9-2,6% Sursa de încredere a cancerelor pulmonare non-microcelulare implică o alterare a genei ROS-1.Gena ROS-1 codifică o enzimă care aparţine familiei receptorilor tirozin kinazei.
În celulele sănătoase, receptorul de tirozin kinaza ROS-1 este implicat în mai multe căi asociate cu creşterea, proliferarea şi supravieţuirea celulelor.
În anumite circumstanţe, cum ar fi expunerea la factori de mediu care cauzează deteriorarea ADN-ului, partea cromozomului care conţine gena ROS-1 se poate rupe şi poate fuziona cu o altă genă pentru a forma o genă de fuziune.
Fuziunea acestor gene poate duce la supraexprimarea sau suprareglarea activităţii enzimei hibride ROS-1, ceea ce poate duce la apariţia cancerului.
Inhibitorii de tirozin kinază (TKI) cum ar fi crizotinib, ceritinib şi entrectinib, care vizează proteina de fuziune ROS-1, au fost eficienţi la persoanele cu cancere pulmonare fără celule mici.
Celulele canceroase dobândesc adesea rezistenţă la aceste terapii, subliniind astfel necesitatea unor noi tratamente care să vizeze tirozin kinaza ROS-1.
Repotrectinib este un medicament de nouă generaţie care inhibă ROS-1 şi alţi receptori de tirozin kinazici, iar rezultatele testelor in vitro sugerează că repotrectinib este de cel puţin 90 de ori mai puternic decât crizotinib şi entrectinib.
Repotrectinib a fost conceput pentru a menţine activitatea antitumorală împotriva celulelor canceroase cu mutaţii care conferă rezistenţă la TKI mai vechi.
Eficacitatea medicamentului repotrectinib în tratarea cancerului pulmonar
Studiul clinic TRIDENT-1 a examinat eficacitatea medicamentului repotrectinib la persoanele cu NSCLC avansat ROS-1-fuziune pozitivă.
Cercetătorii au împărţit cei 444 de participanţi la studiu, cărora li s-a administrat repotrectinib în patru grupuri, pe baza tratamentului anterior cu unul sau doi alţi inhibitori de TKI sau medicamente pentru chimioterapie pe bază de platină, standardul actual de îngrijire pentru pacienţii cu cancer pulmonar fără celule mici.
Cele patru grupuri au inclus pacienţi fără expunere anterioară la TKI, cei trataţi anterior cu un inhibitor TKI diferit, cei trataţi cu două tipuri diferite de TKI şi oameni care au fost trataţi, anterior, cu un inhibitor TKI şi un medicament pe bază de platină.
Tratamentul anterior cu inhibitori TKI sau chimioterapie sugerează apariţia rezistenţei la aceste medicamente.
Ca măsură principală a eficacităţii medicamentului repotrectinib, cercetătorii au evaluat rata de răspuns obiectivă, care este proporţia de indivizi care arată o scădere totală de cel puţin 30% a dimensiunii tumorilor.
Rata de răspuns obiectiv la persoanele care au primit repotrectinib şi care nu au fost trataţi anterior cu TKI a fost de 79%.
Prin contrast, repotrectinib a atins o rată obiectivă de răspuns de 38% şi 28% la participanţii care au fost trataţi anterior cu unul sau, respectiv, doi alţi inhibitori de TKI, dar nu au primit nicio altă formă de chimioterapie.
La participanţii care au fost trataţi anterior cu un inhibitor diferit de tirozin kinază şi un medicament pe bază de platină, repotrectinib a avut o rată obiectivă de răspuns de 42%.
„Datele demonstrează că au fost observate răspunsuri obiective în toate cele patru cohorte, sugerând că, şi cei care au progresat cu tratamentul anterior cu ROS-1 TKI pot beneficia de repotrectinib”, a comentat rezultatele studiului, Marjorie Zettler, director executiv al studiilor clinice la Regor Pharmaceuticals, din Boston, care nu a fost implicată în studiu.
Studierea mutaţiilor ROS-1 în cancerul pulmonar fără celule mici
Se ştie că o mutaţie specifică a genei ROS-1, G2032R, mediază rezistenţa la crizotinib şi ceritinib.
Cercetătorii au descoperit că repotrectinib a avut o rată de răspuns obiectiv de 59% la participanţii cu mutaţia ROS-1 G2032R care au fost pretrataţi cu unul sau mai mulţi inhibitori de TKI.
În plus, printre persoanele cu NSCLC ale căror tumori au metastazat la creier şi nu au primit tratament anterior cu TKI, rata de răspuns obiectiv a fost de 88%.
Cercetătorii au măsurat, de asemenea, durata răspunsului la repotrectinib, care reprezintă durata de timp în care medicamentul previne metastaza sau creşterea tumorii.
Dintre subiecţii care nu au primit anterior tratament cu TKI, 86% au avut o durată de răspuns de cel puţin 12 luni.
Prin comparaţie, 30% dintre indivizii din grupul care au fost trataţi anterior cu alţi doi inhibitori de TKI au avut o durată de răspuns de 12 luni sau mai mult.
Implicaţii clinice pentru tratamentul cancerului pulmonar
Cercetătorii au remarcat că efectele secundare comune ale tratamentului cu TKI au inclus: ameţeală modificări ale percepţiei gustului, anemie, oboseală, greaţă, dispnee.
În plus, tratamentul cu repotrectinib a trebuit întrerupt la 10% dintre participanţi, iar doza a trebuit să fie redusă la 34% dintre participanţi.
Descoperirile sugerează că repotrectinib ar putea fi promiţător în tratamentul pacienţilor cu cancer pulmonar fără celule mici ROS-1-pozitiv, în special pentru persoanele care nu au primit anterior un tratament cu inhibitori de tirozin kinază.
„Aceste rezultate sugerează că repotrectinib are un efect asupra tumorilor la pacienţii cu acest tip de cancer pulmonar, inclusiv asupra tumorilor care s-au răspândit la creier”, a spus prof. Cho.
„Există semne că medicamentul ar putea ajuta atât pacienţii care nu au fost trataţi cu ROS TKI, cât şi pe cei care au primit tratament anterior, sugerând că repotrectinib ar putea avea efecte chiar şi atunci când cancerele devin rezistente la alte tratamente. Cred că testarea şi dezvoltarea ulterioară a acestui medicament ar putea ajuta mai mulţi pacienţi cu NSCLC ROS1-pozitiv”, a mai precizat el.
Dr. Upal Basu Roy, director executiv de cercetare la Fundaţia LUNGevity, a declarat că rezultatele studiului TRIDENT-1 au demonstrat că repotrectinib este „foarte eficient în controlul NSCLC ROS1-avansat, care este fie naiv TKI, sau în tumori care au fost tratate cu un singur inhibitor de TKI”, precizând că medicamentul a fost bine tolerat.
„Aceasta este o veste grozavă pentru pacienţii diagnosticaţi cu NSCLC. Noile date din studiul TRIDENT stabilesc repotrectinib ca o opţiune de tratament extrem de eficientă atât în tratamentele de primă linie, cât şi în cele cu inhibitori deTKI”, a precizat medicul.
Aceste descoperiri nu au fost încă revizuite de comunitatea ştiinţifică sau publicate în jurnalele de specialitate.
