O echipă de oameni de ştiinţă din Japonia a identificat rolul unor molecule de microARN (miARN) în lupusul eritematos sistemic.
Un grup de cercetători de la facultatea de medicină a universităţii Nagoya, din Japonia a descoperit impactul unor molecule de microARN (miARN) asupra inflamaţiei la şoareci cu lupus. Ei au identificat două molecule de miARN, care sunt subreglate în lupus, şi o situaţie neobişnuită în care mai multe miARN reglează acelaşi set de gene.
Deşi corpul uman are multe tipuri de ARN, cel mai important este ARN-ul mesager (ARNm), implicat în crearea proteinelor în organism. Corpul conţine, de asemenea, miARN, care se leagă de regiuni ale ARNm pentru a inhiba producţia de proteine şi pentru a regla câteva funcţii importante ale corpului, cum ar fi dezvoltarea, creşterea şi metabolismul.
Problemele în activitatea moleculelor de miRNA au fost asociate cu mai multe boli, inclusiv cancerul şi HIV.
Acum, grupul de cercetare de la universitatea Nagoya a identificat rolul miARN în lupusul eritematos sistemic, o boală în care sistemul imunitar uman se atacă singur.
Cuplarea cu ţinta corectă de ARN mesager este determinată de „sămânţa” de miARN, o secvenţă care determină dacă un miARN se poate lega sau nu.
Potrivit cercetătorilor, sămânţa este ca o „cheie” pentru „blocarea” ARN-ului mesager”. Cu toate acestea, acest lucru este complicat de natura interacţiunii miARN cu ARN-ul mesager, deoarece o singură particulă de ARN mesager poate fi reglată de mai multe miARN-uri şi de perechile de miARN-ARNm şid de faptul că nu trebuie să existe o potrivire exactă pentru a exercita un efect.
Deoarece efectele unui singur miARN asupra unui site receptor de legare tind să fie modeste, efectele mai puternice sunt adesea reglate de mai multe miARN care lucrează împreună. Acest lucru se întâmplă prin două procese. Primul dintre aceste procese este co-ţintirea miRNA „din vecinătate”, în care două miARN din apropiere afectează ARN-ul mesager.
Al doilea, este co-ţintirea miRNA de „suprapunere a seminţelor”, care este similar cu primul proces, cu excepţia faptului că ambele molecule au nucleotide similare, astfel încât se leagă de ARNm în aşa fel încât unele dintre nucleotidele lor se suprapun.
Având în vedere că o expresie alterată a miARN a fost raportată în boala lupus, cercetătorii au suspectat de multă vreme o astfel de legătură.
Acum, oamenii de ştiinţă au efectuat profilarea expresiei miARN folosind şoareci cu lupus, pentru a investiga rolul miARN în această boală.
(foto: Cercetătorii au identificat două miARN care sunt subreglate în boală, şi o situaţie neobişnuită care apare, unde mai multe miARN reglează acelaşi set de gene. Credit:Reiko Matsushita)
Cercetătorii au descoperit că două microARN, miR-128 şi miR-148a, sunt subreglate în celulele dendritice plasmacitoide la pacienţii cu lupus.
Întrucât celulele dendritice plasmocitoide joacă un rol cheie în imunitatea antivirală şi producţia de anticorpi, s-a dovedit că ele au fost implicate în iniţierea şi dezvoltarea mai multor boli autoimune şi inflamatorii, inclusiv lupusul. Atât miR-128, cât şi miR-148a vizează o genă numită KLF4, care este asociată cu controlul inflamator şi producţia de citokine care reglează activitatea sistemului imunitar.
„Presupunând că nivelurile de expresie ale celorlalte miARN sunt menţinute, subreglarea unei molecule de miARN poate fi compensată de celălaltă moleculă microARN”, explică Suzuki. „Cu toate acestea, atunci când cele două miARN-uri scad simultan, cum este cazul în boala lupus, apar modificări ale ţintei lor, în acest caz KLF4”.
Una dintre cele mai importante descoperiri ale studiului a fost faptul că, întrucât miR-128 şi miR-148a au nucleotide comune, ele se pot lega de ARNm folosind co-ţintirea miRNA legată de „suprapunerea de seminţe”.
„Moleculele miR-128 şi miR-148a vizează KLF4 prin co-ţintirea miRNA cu „suprapunere de seminţe”. În acest caz, reglează negativ producţia de citokine inflamatorii”, spune Suzuki. „Prin urmare, acest studiu sugerează în mod colectiv complexitatea diferitelor moduri de coţintire a miARN şi importanţa perturbării acestora în bolile umane”, a mai precizat el.
„Prin urmare, acest studiu sugerează în mod colectiv complexitatea diferitelor moduri de cotargeting miARN şi importanţa perturbării lor în bolile umane”, a mai precizat el.
Cercetătorii au efectuat, de asemenea, analize integrative, descoperind că „suprapunerea seminţelor” miRNA în co-ţintirea KLF4 este o caracteristică predominantă la alte specii.
„Am descoperit că locul de suprapunere conservat al lui KLF4 este acelaşi la majoritatea speciilor între oameni şi Coelacanths (peşti fosilă)”, a spus Suzuki. „Prin urmare, am extins aceste descoperiri analizând în mod integrativ modelele de suprapunere a seminţelor ale tuturor miARN-urilor şi modelele de conservare ale siturilor ţintă, de „suprapunere a seminţelor”.
Echipa de cercetare a mai descoperit şi două clase principale cu aceleaşi site-uri miARN ţintă. Prima a fost împărtăşită de mamifere euteriene, inclusiv de animale care au placentă. Cea de-a doua a fost împărtăşită de alte animale, inclusiv de oameni şi Coelacanths, şi are o asociere mai puternică atât cu co-ţintirea miRNA de „suprapunere a seminţelor”, cât şi cu cea de „vecinătate”.
„Studiul nostru oferă o perspectivă cuprinzătoare asupra co-ţintirii de „suprapunere a seminţelor” a miARN-ului, care este foarte important pentru procesul prin care se dezvoltă lupusul, din punctul de vedere al reglării genelor şi al evoluţiei miARN. Aceste descoperiri evidenţiază importanţa co-ţintirii miARN în patologia umană şi aspectele evolutive unice ale co-ţintirii miARN şi conservării site-ului ţintă al miARN”, au concluzionat autorii.
Potrivit acestora, cercetarea ar putea ajuta la tratarea pacienţilor cu lupus: „Testarea pentru subreglarea celor două miARN poate ajuta la identificarea pacienţilor cu nivel ridicat de inflamaţie, care ar putea beneficia astfel de dezvoltarea unor terapii specifice”, au mai spus ei.
Cercetătorii şi-au publicat descoperirile în BMC Biology.
