Identificarea evenimentelor dinamice care apar în timpul infecţiilor tractului urinar (ITU) a indicat o nouă potenţială strategie pentru combaterea acestei afecţiuni, considerată cel mai frecvent tip de infecţie. Cercetătorii de la Baylor College of Medicine şi Washington University School of Medicine au descoperit că succesiunea evenimentelor care au loc în timpul ITU menţine un echilibru delicat între răspunsurile care vizează eliminarea bacteriilor şi răspunsurile menite să minimizeze leziunile tisulare apărute în acest proces.
Calea NRF2 a ieşit în evidenţă ca un factor-cheie care contribuie la acest echilibru reglând atât procesul potenţialelor leziuni ale ţesuturilor precum şi procesul eliminării bacteriilor. Tratarea unui model animal de ITU cu un medicament anti-inflamator aprobat de FDA dimetil fumarat (DMF), un activator cunoscut NRF2, a redus leziunile tisulare şi încărcătura bacteriană. Astfel DMF ar putea fi utilizat pentru a gestiona această afecţiune în viitor.
„Infecţiile tractului urinar nu sunt doar comune, ci şi recurente de obicei şi tind să dea naştere bacteriilor rezistente la antibiotice, o preocupare medicală serioasă", spune autorul studiului, dr. Indira Mysorekar, profesor de virusologie moleculară şi microbiologie în studiul bolilor infecţioase la Baylor.
„Mai mult de 85% din ITU sunt de tipul E. coli uropatogenă (UPEC), cauzate de bacterii care se pot fixa pe suprafaţa celulelor epiteliale care căptuşesc interiorul vezicii urinare, numite celule uroteliale. UPEC astfel fixate pot intra apoi în celulele uroteliale unde se reproduc. În studiul actual, am analizat modul în care celulele uroteliale luptă împotriva invaziei şi proliferării UPEC, păstrându-şi în acelaşi timp integritatea eesenţială pentru buna funcţionare a vezicii urinare", explică şi dr. Chetanchandra S. Joshi, asociat postdoctoral în echipa dr. Mysorekar.
Lucrând cu celule uroteliale cultivate în laborator, echipa a descoperit că o secvenţă precisă de evenimente a urmat invaziei UPEC a celulelor uroteliale. În primul rând, în primele ore după infecţie, celulele uroteliale s-au apărat producând specii reactive de oxigen (ROS), compuşi foarte activi care ucid bacteriile. S-a observat totodată că dacă acest proces este menţinut, ROS poate deteriora celulele uroteliale fapt dăunător pentru vezică.
„Am descoperit că acumularea de ROS a activat un răspuns anti-ROS în celulele uroteliale, numit calea NRF2, care a minimizat daunele pe care excesul de ROS le-ar fi provocat celulelor uroteliale", explică dr. Joshi.
Proteina NRF2 este localizată în citoplasma celulelor legate de o altă proteină numită KEAP1.
„Când ROS atinge un anumit nivel NRF2 se separă de KEAP1 şi intră în nucleul celulei unde activează o serie de gene. Unele dintre aceste gene produc proteine care blochează ROS, iar altele limitează inflamaţia. Interesant este că una dintre genele pe care NRF2 le activează este Rab27b, care promovează eliminarea UPEC din celulele uroteliale. Împreună, aceste evenimente coordonate mediază eliminarea UPEC păstrând în acelaşi timp integritatea celulelor atacate de bacterii", lămureşte dr. Joshi.
Înţelegerea procesului care urmează unei infecţii UPEC a scos la iveală o potenţială nouă strategie de combatere a afecţiunii.
„Am aflat că NRF2 activă a fost implicată atât în neutralizarea ROS, care a ajutat la protejarea celulelor uroteliale, cât şi în eliminarea UPEC. Aceste constatări au sugerat că un medicament care a activat calea NRF2 precum DMF ar putea ajuta la eliminarea infecţiilor UPEC", concluzionează dr. Joshi.
DMF este aprobat de FDA (Administraţia americană pentru Alimente şi Medicamente), pentru tratarea unor afecţiuni inflamatorii prin atenuarea răspunsului inflamator de pildă în scleroza multiplă.
„Lucrând cu un model animal de ITU am arătat că tratamentul cu DMF cu calea NRF2 activată a frânat răspunsul imun, a limitat nivelul de deteriorare a celulelor uroteliale cauzate de bacterii şi a promovat activarea RAB27B care a eliminat bacteriile din vezică. Constatările noastre sprijină explorarea în continuare a acestei abordări ca un potenţial tratament pentru ITU", spune dr. Mysorekar.
Femeile tind să aibă ITU recurent, ceea ce poate duce la inflamaţie cronică, leziuni extinse ale mucoasei vezicii urinare şi infecţii cronice. Continuarea tratamentului cu antibiotice afectează negativ microbiomul (bacteriile bune ale organismului), şi promovează dezvoltarea bacteriilor rezistente la antibiotice.
„Cea mai interesantă parte a acestei cercetări a fost identificarea unei terapii fără antibiotice la bază care a izolat infecţia şi a redus inflamaţia. Deşi este nevoie de multă muncă înainte de a ajunge la clinică, tratamentul cu DMF are potenţialul de a ajuta milioane de femei afectate de această afecţiune", a conchis Mysorekar.
Studiul a fost publicat în Cell Reports.
