Rata de deces în rândul copiilor cu tumori cerebrale este mai mare decât în cazul oricărui alt tip de cancer. Gliomul difuz median (DMG) este un tip deosebit de mortal de tumoră cerebrală, foarte dificil de tratat cu medicamente sau intervenţii chirurgicale, deoarece se află într-o parte importantă a creierului care controlează respiraţia, ritmul cardiac, tensiunea arterială şi mişcarea. Recent, o echipă de cercetători a clarificat rolul unei gene-cheie implicate în creşterea acestui tip de tumoră, care ar putea ajuta la dezvoltarea unor tratamente mai bune pentru acest tip de cancer extrem de mortal.
Într-un studiu publicat în Nature Communications, cercetători de la mai multe instituţii printre care Institutul de Cancer Dana-Farber, Broad Institute of MIT and Harvard, University of Cincinnati şi alţii, au studiat mutaţiile genetice cheie identificate anterior în DMG şi au descoperit că acestea contribuie la rezistenţă în tratamentul cu radioterapie, dar mai mult decât atât, ajută şi la formarea de noi tumori. Descoperirile confirmă faptul că PPM1D este un factor genetic cheie în dezvoltarea DMG şi o ţintă promiţătoare de medicamente.
„Scopul nostru nu este doar să găsim ce anume cauzează creşterea tumorilor, ci să stabilim şi cum putem opri creşterea acestora prin tratamente“, a declarat Pratiti (Mimi) Bandopadhayay, co-autor senior al studiului, neuro-oncolog pediatru la Institutul de Cancer Dana-Farber, şi profesor asistent la Harvard Medical School.
Cercetările anterioare au arătat că mutaţiile genei PPM1D sunt prezente într-un subset al tuturor glioamelor mediane difuze, ceea ce i-a determinat pe unii cercetători să se concentreze pe studierea modului în care acest mutaţii conduc la rezistenţă la radioterapie. Până în prezent însă, oamenii de ştiinţă nu au ştiut cum aceste mutaţii contribuie la formarea, creşterea şi proliferarea tumorii.
Echipa condusă de Bandopadhayay, în colaborare cu o echipă internaţională din care au făcut parte cercetătorii Timothy Phoenix de la Universitatea din Cincinnati şi Zach Reitman de la Universitatea Duke, a descoperit că aceste mutaţii ale genei PPM1D, care au ca rezultat o versiune prescurtată a proteinei, determină formarea de noi tumori în modele celulare şi modele de şoarece cu DMG. Când cercetătorii au dezactivat gena PPM1D, celulele tumorale au murit.
Echipa a constatat, de asemenea, că mutaţiile PPM1D stimulează dezvoltarea DMG, prin perturbarea căii p53, care suprimă creşterea tumorii. „Această cale este una dintre cele mai importante plase de siguranţă pe care le au celulele, reprezentând primul lucru de care cancerele încearcă să scape“ a spus Bandopadhayay.
Lucrând cu oamenii de ştiinţă din domeniul proteomicii şi cu geneticieni, echipa a confirmat că mutaţii care generează proteine trunchiate nefuncţionale PPM1D perturbă calea p53 prin perturbarea altor căi aflate în aval de p53.
Studiile anterioare au sugerat că gena mutantă PPM1D perturbă calea p53 prin stabilizarea unei proteine numite MDM2 care suprimă calea p53. Cercetătorii au folosit tehnologia CRISPR pentru a confirma efectele genei PPM1D asupra proteinei MDM2.
Pentru a investiga un potenţial medicament nou, echipa a tratat celulele DMG obţinute prin biopsii cu inhibitori ai proteinei MDM2. Ei au descoperit că celulele tratate au murit, ceea ce sugerează că inhibitorii MDM2 ar putea trata DMG. „Desigur, suntem interesaţi să găsim un inhibitor pentru PPM1D, dar şi alte medicamente eficiente, cum sunt inhibitorii MDM2, pot fi de ajutor. Explorăm acum în continuare modul în care am putea aplica inhibitori ai MDM2 la nivel clinic“, a declarat Prasidda Khadka, unul dintre primii autori ai studiului şi recent absolvent de doctorat la Harvard Medical School, cercetător în echipa lui Bandopadhayay.
„Suntem încântaţi de această lucrare, deoarece confirmă o mulţime de informaţii care se ştiau deja despre mutaţii şi ne oferă indicii despre cum putem începe să ţintim această mutaţie deosebită la pacienţi“, a mai spus Bandopadhayay.
