Un studiu internaţional condus de universitatea Harvard demonstrează pentru prima dată că degradarea modului în care este organizat şi reglat ADN-ul – cunoscut sub numele de epigenetică - poate determina îmbătrânirea unui organism, independent de modificările codului genetic în sine.
Într-un laborator al facultăţii de medicină Harvard, şoareci bătrâni şi orbi şi-au recăpătat vederea, au dezvoltat creiere mai inteligente şi mai tinere şi au construit muşchi şi rinichi mai sănătoşi, în timp ce, şoarecii tineri au îmbătrânit prematur, cu rezultate devastatoare pentru aproape fiecare ţesut din corpul lor.
Experimentele conduse de o echipă internaţională, sub îndrumarea oamenilor de ştiinţă de la Harvard, şi care se desfăşoară de 13 ani, arată că îmbătrânirea este un proces reversibil, capabil să fie dat „înainte şi înapoi după bunul plac”, potrivit expertului anti-îmbătrânire, David Sinclair, profesor de genetică la Institutul Blavatnik al facultăţii de medicină Harvard, şi unul dintre directorii Centrului pentru cercetare în biologia îmbătrânirii.
Corpurile noastre deţin o copie de rezervă a tinereţii care poate fi declanşată să se regenereze, spune Sinclair, autorul principal al unei noi lucrări care prezintă munca laboratorului său şi a unui grup internaţional de oameni de ştiinţă.
Experimentele comune, publicate pentru prima dată, joi, în revista Cell, contestă credinţa ştiinţifică conform căreia îmbătrânirea este rezultatul mutaţiilor genetice care ne afectează ADN-ul, creând un depozit de junk celular deteriorat care poate duce la îmbolnăvire şi moarte.
„Nu junk-ul, şi nici deteriorările nu ne fac să îmbătrânim”, spune Sinclair. „Credem că este vorba de o pierdere de informaţii – o pierdere a capacităţii celulei de a-şi citi ADN-ul original, astfel încât uită cum să funcţioneze – în acelaşi mod în care unui computer vechi i se poate strica software-ul. O numesc teoria informaţională a îmbătrânirii”, a precizat savantul.
Jae-Hyun Yang, cercetător în genetică în laboratorul lui Sinclair şi unul dintre coautorii lucrării, a spus că se aşteaptă ca descoperirile să transforme modul în care este văzut procesul de îmbătrânire şi modul în care este abordat tratamentul bolilor asociate cu îmbătrânirea.
Cercetarea arată că o defecţiune în lanţul informaţiilor epigenetice determină şoarecii să îmbătrânească, iar restabilirea integrităţii epigenomului inversează acele semne de îmbătrânire.
„Credem că studiul nostru este primul care arată schimbările epigenetice drept factor principal al îmbătrânirii la mamifere”, a declarat autorul principal al lucrării, David Sinclair.
Seria extinsă de experimente desfăşurată de echipa de cercetare oferă o confirmare mult aşteptată, şi anume că modificările din ADN nu sunt singura, sau chiar principala, cauză a îmbătrânirii. Mai degrabă, descoperirile arată că modificările chimice şi structurale ale cromatinei - complexul de ADN şi proteine care formează cromozomii - alimentează îmbătrânirea fără a modifica codul genetic în sine.
Autorii spun că, întrucât moleculele care controlează procesele epigenetice sunt mai uşor de manipulat decât inversarea mutaţiilor ADN, cercetările indică noi căi care se concentrează mai degrabă pe epigenetică decât pe genetică pentru a preveni sau trata daunele legate de vârstă.
Aceste rezultate trebuie replicate la mamifere mai mari şi la oameni, pentru a fi validate. În prezent sunt în curs de desfăşurare studii la primate non-umane.
„Sperăm că aceste rezultate sunt văzute ca un punct de cotitură în capacitatea noastră de a controla îmbătrânirea”, spune Sinclair. „Acesta este primul studiu care arată că putem avea un control precis al vârstei biologice a unui animal complex; că o putem da înainte şi înapoi după bunul plac”.
Modificările epigenetice controlează îmbătrânirea
În timp ce ADN-ul poate fi văzut ca hardware-ul corpului, epigenomul este software-ul. Epigenele sunt proteine şi substanţe chimice de pe fiecare genă, care spun genei „ce să facă, unde să facă şi când să o facă”, potrivit Institutului Naţional de Cercetare a Genomului Uman.
Epigenomul literalmente activează şi dezactivează genele. Acest proces poate fi declanşat de poluare, toxine din mediu şi comportamente umane, precum fumatul, consumul unei diete inflamatorii sau o lipsă cronică de somn. Şi la fel ca un computer, procesul celular devine corupt pe măsură ce mai mult ADN este rupt sau deteriorat, a sexplicat Sinclair.
„Celulele intră în panică şi proteinele, care în mod normal ar controla genele sunt distrase de faptul că trebuie să meargă să repare ADN-ul”, a explicat el. „Se întâmplă ca nu toate să-şi găseească drumul înapoi de unde au început, aşa că în timp, este ca un meci de ping-pong, în care mingile ajung peste tot pe podea”
Cu alte cuvinte, piesele celulare îşi pierd drumul spre casă, la fel ca o persoană cu Alzheimer.
„Descoperirea uimitoare este că există în corp o copie de rezervă a software-ului pe care o putem reseta”, spune Sinclair. „Arătăm (în acest studiu) de ce acest software este corupt şi cum putem reporni sistemul atingând un comutator de resetare care restabileşte capacitatea celulei de a citi din nou corect genomul, ca şi cum aceasta ar fi din nou tânără”.
Nu contează dacă acum corpul are 50 sau 75 de ani, sănătos sau îmbolnăvit de boală, spune Sinclair. Odată ce acest proces a fost declanşat, „corpul îşi va aminti atunci cum să se regenereze şi va fi din nou tânăr, chiar dacă eşti deja bătrân şi ai o boală. Acum, ce anume este acel software, nu ştim încă. În acest moment, ştim doar că putem apăsa comutatorul”.
Dincolo de mutaţiile genetice
Poate cea mai arzătoare întrebare pentru cei care studiază îmbătrânirea este: ce o cauzează?
Timp de zeci de ani, o teorie dominantă în domeniu a fost că îmbătrânirea apare dintr-o acumulare de modificări ale ADN-ului, în primul rând mutaţii genetice, care în timp împiedică funcţionarea corectă a tot mai multor gene. Aceste disfuncţionalităţi, la rândul lor, fac ca celulele să-şi piardă identitatea, astfel încât ţesuturile şi organele se degradează, ducând la boli şi, în cele din urmă, la moarte.
În ultimii ani, totuşi, studiile au sugerat tot mai mult că nu ar fi doar atât. De exemplu, unii cercetători au descoperit că unii oameni şi şoareci cu rate mari de mutaţii nu prezintă semne de îmbătrânire prematură. Alţii au observat că multe tipuri de celule îmbătrânite au puţine mutaţii, sau deloc.
Cercetătorii au început să se întrebe ce altceva în afară de modificărilor ADN-ului provoacă îmbătrânirea. Lista posibililor vinovaţi a crescut. Printre aceştia se numără şi modificările epigenetice.
O componentă a epigeneticii sunt structurile fizice, cum ar fi histonele, care unesc ADN-ul în cromatina compactată strâns, şi dezactivează porţiuni din acel ADN atunci când este necesar. Genele sunt inaccesibile atunci când sunt grupate, dar disponibile pentru a fi copiate şi utilizate pentru a produce proteine atunci când sunt desfăcute. Astfel, factorii epigenetici reglează care gene sunt active sau inactive în fuecare celulă dată la un moment dat.
Acţionând ca un comutator pentru activitatea genelor, aceste molecule epigenetice ajută la definirea tipului şi funcţiei celulei. Deoarece fiecare celulă dintr-un organism are practic acelaşi ADN, comutarea „pornit-oprit" a anumitor gene este cea care diferenţiază o celulă nervoasă de o celulă musculară sau de o celulă pulmonară.
„Epigenetica este sistemul de operare al unei celule, care-i spune cum să folosească acelaşi material genetic în mod diferit”, explică Yang.
La sfârşitul anilor 1990 şi începutul anilor 2000, laboratorul lui Sinclair, dar şi alţi cercetători, au arătat la drojdie şi mamifere că schimbările epigenetice însoţesc îmbătrânirea. Cu toate acestea, nu au dovedi dacă aceste schimbări au determinat îmbătrânirea sau au fost o consecinţă a acesteia.
Abia acum, în studiul actual, echipa lui Sinclair a reuşit să delimiteze epigenetica de modificările genetice şi să confirme că întreruperi/pauze în lanţul informaţiilor epigenetice contribuie, de fapt, la îmbătrânirea la şoareci.
Şoareci ICE
Cu ajutorul altor oameni de ştiinţă, Sinclair şi echipa sa de la Harvard au reuşit să îmbătrânească ţesuturile din creier, ochi, muşchi, piele şi rinichi la şoareci.
Pentru a face acest lucru, echipa lui Sinclair a dezvoltat şoareci ICE, prescurtare pentru modificări inductibile în epigenom. În loc să modifice secţiunile de codificare ale ADN-ului şoarecilor, care pot declanşa mutaţii, ICE modifică modul în care ADN-ul este pliat.
Experimentul principal al echipei a implicat crearea unor rupturi/întreruperi temporare, cu vindecare rapidă, în ADN-ul şoarecilor de laborator.
Rupturile temporare, cu vindecare rapidă, făcute de ICE imită daunele zilnice cauzate de substanţele chimice, lumina soarelui şi altele asemenea care contribuie la îmbătrânire. Sinclair şi colegii au numit sistemul lor ICE, prescurtare pentru modificări inductibile în epigenomului.
Aceste pauze au imitat pauzele de grad scăzut, în curs de desfăşurare, ale cromozomilor pe care celulele mamiferelor le experimentează în fiecare zi ca răspuns la diverse lucruri precum respiraţia, expunerea la lumina soarelui şi razele cosmice, şi contactul cu anumite substanţe chimice.
În cadrul studiului, pentru a testa dacă îmbătrânirea rezultă din acest proces, cercetătorii au accelerat numărul de pauze pentru a simula accelerarea îmbătrânirii.
La un an, şoarecii ICE au arătat şi au acţionat ca şi când ar fi fost de două ori mai bătrâni decât vârsta lor biologică.
Echipa s-a asigurat, de asemenea, că majoritatea pauzelor nu au fost făcute în regiunile de codificare ale ADN-ului şoarecilor - segmentele care alcătuiesc genele. Acest lucru a împiedicat genele animalelor să dezvolte mutaţii. În schimb, pauzele au modificat modul în care ADN-ul este pliat.
La început, factorii epigenetici şi-au întrerupt activitatea normală de reglare a genelor şi s-au mutat la pauzele ADN-ului pentru a coordona reparaţiile. Ulterior, aceşti factori epigenetici au revenit la locurile iniţiale.
Dar, odată cu trecerea timpului, lucrurile s-au schimbat. Cercetătorii au observat că aceşti factori au fost „distraşi” şi nu s-au mai întors acasă după repararea pauzelor din lanţul ADN. Epigenomul a crescut dezorganizat şi a început să-şi piardă informaţiile originale. Cromatina a fost înfăşurată sau desfăşurată în mod greşit, un semn distinctiv al defecţiunii epigenetice.
Pe măsură ce şoarecii şi-au pierdut funcţia epigenetică tânără, au început să arate şi să se comporte ca unii bătrâni. Cercetătorii au observat o creştere a biomarkerilor care indică îmbătrânirea. Celulele şi-au pierdut identitatea ca, de exemplu, celulele musculare sau ale pielii, funcţia ţesuturilor a scăzut, organele au eşuat.
Echipa a folosit un instrument recent dezvoltat de laboratorul lui Sinclair pentru a măsura câţi ani aveau şoarecii, nu cronologic, în zile sau luni, ci „biologic”, pe baza locurilor din genom care au pierdut grupările de metil care se ataşază în mod normal la ele.
În comparaţie cu şoarecii netrataţi, născuţi în acelaşi timp, şoarecii ICE au îmbătrânit semnificativ mai mult.
Devenind din nou tineri
Apoi, cercetătorii le-au oferit şoarecilor o terapie genică care a inversat modificările epigenetice pe care le-au provocat.
„Este ca şi cum ai reporni un computer care funcţionează defectuos”, a spus Sinclair.
Terapia a furnizat un trio de gene - Oct4, Sox2 şi Klf4, numite împreună OSK - care sunt active în celulele stem şi pot ajuta la readucerea celulelor mature la o stare anterioară. (Laboratorul lui Sinclair a folosit acest cocktail pentru a restabili vederea la şoareci orbi în 2020).
Yuancheng Lu, un genetician din laboratorul lui Sinclair, a creat amestecul format de trei din patru „factori Yamanaka”, celule umane adulte ale pielii care au fost reprogramate pentru a se comporta ca celule stem embrionare sau pluripotente, capabile să se dezvolte în orice altă celulă din organism.
Cocktailul a fost injectat în celulele ganglionare retiniene deteriorate din partea din spate a ochilor şoarecilor orbi şi a fost pornit prin hrănirea şoarecilor cu antibiotice.
„Antibioticul este doar un instrument. Într-adevăr, ar putea fi orice substanţă chimică, şi este o modalitate de a ne asigura că cele trei gene sunt activate”, a declarat Sinclair.
„În mod normal, aceştia (factorii) apar doar la embrioni foarte tineri, în curs de dezvoltare şi apoi se sting pe măsură ce îmbătrânim”.
Şoarecii şi-au recăpătat cea mai mare parte a vederii. Apoi, echipa a abordat celulele creierului, musculare şi renale şi le-a restabilit la niveluri mult mai tinere, potrivit studiului.
„Una dintre descoperirile noastre a fost să ne dăm seama că, dacă folosim acest set special de trei celule stem pluripotente, şoarecii nu se întorc la vârsta zero, ceea ce ar provoca cancer sau mai rău”, a explicat Sinclair.
„În schimb, celulele revin la 50% - 75% din vârsta iniţială şi se opresc, fără să devină mai tinere, ceea ce este un adevărat noroc. Cum ştiu celulele să facă asta, încă nu înţelegem”.
În prezent, echipa lui Sinclair încearcă să găsească o modalitate de a furniza „comutatorul genetic" în mod egal fiecărei celule, întinerind astfel întregul şoarece simultan.
„Livrarea este un obstacol tehnic, dar alte grupuri par să fi făcut bine”, spune Sinclair, referindu-se la două studii nepublicate care par să fi depăşit problema.
„Se foloseşte acelaşi sistem pe care l-am dezvoltat pentru a trata şoareci foarte bătrâni, echivalentul unui om de 80 de ani. Şi încă i-au făcut pe şoareci să trăiască mai mult, ceea ce este remarcabil. Se pare că ne-au luat-o înainte”, a spus el.
Organele şi ţesuturile şoarecilor ICE au revenit la o stare de tinereţe.
„Dar asta îmi spune că întinerirea nu afectează doar câteva organe, ci este capabilă să întinerească întregul şoarece pentru că trăiesc mai mult”, a adăugat el. „Rezultatele sunt un cadou şi o confirmare a ceea ce spune studiul nostru.”
Terapia „a pus în mişcare un program epigenetic care a determinat celulele să restabilească informaţiile epigenetice pe care le aveau când erau tinere”, a explicat Sinclair. „Este o resetare permanentă”.
Cum s-a realizat exact tratamentul OSK, acest lucru rămâne însă neclar.
În această etapă, oamenii de ştiinţă spun că descoperirea susţine ipoteza că celulele de mamifer menţin un fel de copie de rezervă a software-ului epigenetic care, atunci când este accesat, poate permite unei celule îmbătrânite, bruiate epigenetic, să repornească într-o stare tânără şi sănătoasă.
Deocamdată, experimentele extinse au condus echipa la concluzia că „prin manipularea epigenomului, îmbătrânirea poate fi dată înainte şi înapoi”.
În continuare
În laboratorul său, Sinclair a spus că echipa sa a resetat celulele la şoareci de mai multe ori, arătând că îmbătrânirea poate fi inversată de mai multe ori, şi că în prezent testează resetarea genetică la primate. Dar ar putea trece decenii înainte ca orice studii clinice anti-îmbătrânire pe oameni să înceapă, să fie analizate şi, dacă sunt sigure şi de succes, să fie scalate la populaţia necesară pentru a obţine aprobarea autorităţii de reglementare (FDA).
Metoda ICE oferă cercetătorilor o nouă modalitate de a explora rolul epigeneticii în îmbătrânire şi în alte procese biologice.
Deoarece semnele de îmbătrânire s-au dezvoltat la şoarecii ICE după doar şase luni şi nu spre sfârşitul duratei medii de viaţă de doi ani şi jumătate a şoarecilor, abordarea economiseşte, de asemenea, timp şi bani pentru cercetătorii care studiază îmbătrânirea.
Cercetătorii pot, de asemenea, să privească dincolo de terapia genică OSK în explorarea modului în care informaţiile epigenetice pierdute ar putea fi restaurate în organismele îmbătrânite.
„Există şi alte moduri de a manipula epigenomul, cum ar fi medicamentele şi substanţele chimice cu molecule mici care induc stres uşor”, explică Yang. „Această lucrare deschide o nouă direcţie pentru aplicarea celorlalte metode de întinerire a celulelor şi ţesuturilor.”
Cercetătorii speră că această cercetare îi va inspira şi pe alţi oameni de ştiinţă să studieze cum să controleze îmbătrânirea pentru a preveni şi a elimina bolile şi afecţiunile legate de vârstă la oameni, cum ar fi bolile cardiovasculare, diabetul zaharat de tip 2, neurodegenerarea şi fragilitatea (sindrom geriatric) legată de îmbătrânire.
Toate acestea sunt manifestări ale îmbătrânirii pe care încercăm să le tratăm cu medicamente atunci când apar, ceea ce poate fi prea târziu, spun autorii.
Potrivit acestora, scopul ar fi abordarea cauzelor fundamentale ale îmbătrânirii pentru a extinde durata sănătăţii umane: numărul de ani în care o persoană rămâne nu doar în viaţă, ci şi sănătoasă.
Aplicaţiile medicale sunt departe şi vor necesita experimente extinse pe mai multe modele celulare şi animale. Dar, spune Sinclair, oamenii de ştiinţă ar trebui să gândească la scară mare şi să continue să încerce pentru a realiza astfel de visuri.
„Vorbim despre a lua pe cineva bătrân sau bolnav şi de a-i face din nou tot corpul, sau un anumit organ, să întinerească, astfel încât boala să dispară”, a spus el. „Este o idee mare. Nu aşa facem de obicei medicină”.
Dar la fel cum factorii dăunători pot perturba epigenomul, comportamentele sănătoase îl pot repara, susţine Sinclair.
„Ştim că acest lucru este probabil adevărat, deoarece oamenii care au trăit un stil de viaţă sănătos au o vârstă biologică mai mică decât cei care au făcut opusul”, a spus el.
Sfaturile de top ale savantului?
Concentraţi-vă pe plante pentru hrană, mâncaţi mai rar, dormiţi suficient, faceţi exerciţii fizice intense, timp de 10 minute de trei ori pe săptămână, pentru a vă menţine masa musculară, nu vă mai stresaţi pentru lucruri neimportante şi formaţi-vă un grup social bun.
„Mesajul ar fi acela că fiecare zi contează”, spune savantul. „Cum îţi trăieşti viaţa, chiar şi atunci când eşti la adolescenţă, şi la 20 de ani, contează cu adevărat chiar şi decenii mai târziu, pentru că în fiecare zi ceasul tău ticăie”.
[ot-video][/ot-video](Profesorul de genetică David Sinclair explică modul în care modificările aduse organizării şi reglării ADN-ului pot accelera sau inversa semnele îmbătrânirii la şoareci. Video: Rick Groleau şi Bruce Walker)
