Cercetătorii au făcut o descoperire care explică modul în care celulele canceroase devin rezistente la chimioterapii, ceea ce s-ar putea traduce într-o posibilă soluţie pentru prevenirea chimiorezistenţei.
O cercetarea publicată recent descrie pentru prima dată modul în care un tip de enzimă - cunoscută anterior pentru rolul său în repararea ADN-ului - previne deteriorarea ADN-ului în celulele canceroase, făcându-le tolerante la medicamentele pentru chimioterapie.
Oamenii de ştiinţă au folosit fibre experimentale de ADN cu fluorescenţă pentru a observa viteza furcilor de replicare (bifurcaţiile de replicare în formă de Y, care apar la desfacerea/despiralizarea ADN-ului) a ADN-ului.
„Ne oferă instrumente pentru a manipula şi a stopa chimiorezistenţa în celulele canceroase”, a explicat Marcus Smolka, directorul interimar al Institutului Weill pentru Biologie Celulară şi Moleculară şi profesor de biologie moleculară şi genetică la Colegiul de Agricultură şi Ştiinţe ale Vieţii, din cadrul universităţii Cornell.
Multe medicamente anti-cancer acţionează prin crearea de depuneri/blocuri pe ADN-ul celulelor canceroase pe măsură ce acestea se reproduc.
În timpul replicării, catenele de ADN împletite într-un helix dublu se separă în două catene individuale, astfel încât fiecare catenă să poată fi copiată, conducând în cele din urmă la două noi segmente de helix dublu. Joncţiunea în care are loc această separare şi copiere se numeşte furcă de replicare, care desface un helix dublu.
Dacă aceste furci de replicare erau maşini pe un drum, medicamentele pentru chimioterapie pot fi imaginate ca obstacole care interferează cu fluxul maşinilor, oprind astfel replicarea şi ruperea ADN-ului, explică autorii.
Conform acestei cercetări, celulele canceroase au o modalitate de a încetini aceste bifurcări, ceea ce le permite să evite astfel de obstacole şi să-şi protejeze ADN-ul, ceea ce duce la toleranţă la medicamente.
Recentul studiu raportează, pentru prima dată, modul în care o kinază (enzimă) numită ADN-PKcs acţionează ca un senzor atunci când o furcă este stresată din cauza blocurilor de medicament şi promovează încetinirea vitezei furcii de replicare şi chimiorezistenţa.
Kinaza ADN-PKcs este cunoscută pentru rolul său în repararea ADN-ului şi este asociată cu generarea de anticorpi ai sistemului imunitar şi rezistenţa la radiaţii.
Dar aceasta este prima dată când kinaza a fost asociată cu încetinirea unei furci de replicare, provocând ceea ce specialiştii numesc un proces de inversare a furcii de replicare.
„Este un mod complet nou de a gândi acţiunea acestei kinaze”, a spus Smolka. „Nu este repararea ADN-ului în acest caz, ci, în primul rând, încetinirea furcilor de replicare pentru a preveni ruperea ADN-ului”.
Rezultatele studiului deschid calea către noi tratamente pentru cancer, întrucât există inhibitori ADN-PKcs care sunt deja utilizaţi în studiile clinice în tandem cu radioterapiile.
În aceste tratamente, radiaţiile dăunează ADN-ului celulelor canceroase şi se credea că inhibarea ADN-PKcs ar limita repararea celulelor.
Dar, inhibitorii ADN-PKcs nu funcţionează bine în acest context, întrucât celulele canceroase au alte modalităţi de a se repara.
Acest studiu oferă dovezi timpurii că un inhibitor de ADN-PKcs ar putea fi eficient în combinaţie cu chimioterapiile. Medicamentele pentru chimioterapie ar crea blocuri în replicarea ADN-ului, iar inhibitorul ar preveni încetinirea furcilor de replicare care cauzează chimiorezistenţă.
În studiu, cercetătorii au folosit un test pentru a detecta kinaza ADN-PKcs la furcile de replicare. Apoi au folosit un test al fibrelor de ADN (acest test permite studiul dinamicii furcii de replicare la rezoluţia unei singure molecule), cu culori fluorescente, ceea ce le-a permis să observe că, atunci când furcile de replicare se mişcau mai repede, fibrele deveneau mai lungi.
În prezenţa medicamentelor pentru chimioterapie, fibrele erau scurte, arătând încetinirea dinamicii furcilor de replicare. Când au fost adăugaţi inhibitori, fibrele au rămas mai lungi, indicând că furcile de replicare se mişcau la viteze mai mari.
Unul dintre co-autorii studiului, Massimo Lopes, expert în stresul de replicare la Universitatea din Zurich, a realizat imagini care au confirmat că furcile de replicare nu se mai inversau şi încetineau în prezenţa inhibitorilor kinazei.
Echipa a demonstrat, de asemenea, că celulele canceroase s-au îmbolnăvit ori s-au degradat atunci când a fost aplicată combinaţia de chimioterapie împreună cu inhibitorii kinazei.
Cancerele de sân cu deficit de BRCA2 pot deveni rezistente la medicamentele de chimioterapie utilizate pentru a le trata, şi se ştia faptul că această inversare a procesului furcilor de replicare este implicată în rezistenţa la tratament.
În acest studiu, când cercetătorii au aplicat inhibitori ADN-PKcs celulelor cancerului de sân cu deficit de BRCA2 rezistente la tratament, celulele şi-au recăpătat sensibilitatea la tratament.
„Este un alt mod de a confirma faptul că încetinirea şi inversarea furcii de replicare prin intermediul inhibitorilor ADN-PKcs pare a fi o modalitate foarte bună de a manipula chimiorezistenţa”, a spus Smolka.
În studiileviitoare, echipa de cercetare va investiga cum anume, respectiv prin ce mecanism simt celulele stresul în procesul furcilor de replicare şi ce proteine interacţionează cu ADN-PKcs pentru a încetini acest proces.
Cercetarea a fost publicată în marţi, în Molecular Cell.
