Oamenii de ştiinţă de la universitatea Rice, din Statele Unite, au apelat la sisteme de terapie a cancerului utilizate pe scară largă pentru a controla expresia genelor în celulele mamiferelor, o performanţă a biologiei sintetice care ar putea schimba modul în care sunt tratate bolile.
Controlul unor căi specifice de exprimare a genelor ar putea duce la tratamente mai bune pentru mai multe boli.
O echipă de la universitatea Rice a descoperit o modalitate de a exploata şi mai mult potenţialul terapeutic al moleculelor PROTAC - molecule mici capabilă să elimine proteine specifice nedorite prin proteoliză - folosite ca instrumente eficiente pentru tratarea cancerului, tulburărilor imunitare, infecţiilor virale şi bolilor neurodegenerative.
Echipa a reproiectat infrastructura moleculară a PROTAC şi au arătat că acestea pot fi utilizate pentru a realiza dimerizarea indusă chimic (CID), un mecanism prin care două proteine se leagă între ele doar în prezenţa unei a treia molecule specifice, cunoscută sub numele de inductor.
Cercetarea este descrisă într-un studiu publicat în Journal of the American Chemical Society.
„Noutatea constă în gradul de control pe care combinarea acestor două mecanisme ni-l oferă asupra inducerii activării genelor în locurile dorite din organism şi pentru duratele dorite”, a declarat cercetătoarea Xue Sherry Gao, specialist în biologia moleculară.
„Moleculele mici pot acţiona ca un întrerupător pentru a activa şi dezactiva expresia genelor”, spune ea. „Controlul temporal este un rezultat al faptului că moleculele mici sunt metabolizate de organismele vii. Ceea ce înseamnă că se poate programa ca o anumită genă să fie exprimată pentru o anumită perioadă de timp”, explică Gao.
„În ceea ce priveşte controlul spaţial, putem livra sistemul doar în acel organ sau în loc din corp unde este necesar”, spune ea. „Nu este nevoie ca medicamentul să treacă prin tot corpul şi să genereze o toxicitate inutilă şi dăunătoare”.
Mecanismul CID este o parte esenţială a multor procese biologice, iar în ultimele două decenii oamenii de ştiinţă au conceput o multitudine de modalităţi de a-l proiecta pentru a servi nevoilor medicale, de cercetare şi chiar de producţie.
Această evoluţie evidenţiază impactul tot mai mare al biologiei sintetice, care adoptă o abordare inginerească asupra sistemelor biologice, reproiectând mecanismele acestora pentru a valorifica noi resurse.
Agentul sirolimus, cunoscut anterior sub numele de rapamicină. este un exemplu de moleculă care poate acţiona ca un inductor şi poate forma sisteme CID cu mai multe căi celulare din organism.
Descoperit în 1972 în bacteriile solului din Insula Paştelui, compusul a fost utilizat ca medicament antitumoral şi imunosupresor. Mai recent, a fost prezentat ca un potenţial medicament anti-îmbătrânire, după ce oamenii de ştiinţă au descoperit că poate interfera cu o cale celulară care activează lizozomii, organite responsabile de curăţarea celulelor deteriorate.
„Sistemele CID sunt instrumente atractive, deoarece permit un control precis asupra interacţiunilor moleculare, care, la rândul lor, pot activa sau inhiba rezultatele biologice, cum ar fi, de exemplu, producţia de insulină la un pacient diabetic sau creşterea tumorilor la un pacient cu cancer”, a explicat Gao. Ea a precizat că, prezent există doar un număr limitat de sisteme CID funcţionale şi eficiente.
Moleculele PROTAC sunt deja folosite cu rezultate bune ca terapii, şi prezintă o oportunitate de a extinde sistemele CID.
Abordarea PROTAC funcţionează prin ţintirea unor proteine specifice, cum ar fi cele care se găsesc într-o tumoră, determinându-le să se dezintegreze. O parte a moleculei se leagă de o proteină dăunătoare vizată, o altă parte semnalizează o enzimă specifică care iniţiază degradarea proteinei şi un al treilea element conectează cele două părţi între ele.
„Vă puteţi imagina acest mecanism ca fiind similar cu o rachetă inteligentă care se bazează pe un senzor pentru a-şi urmări ţinta”, a precizat Gao. „Vocabularul este sugestiv şi în acest sens, deoarece proteina pe care doriţi să o distrugeţi se numeşte ’proteină-ţintă’, iar partea sistemului PROTAC care se leagă de proteina-ţintă se numeşte ’focos’. Noi deturnăm acest sistem pentru a controla în schimb expresia genetică”, a explicat cercetătoarea.
Avantajul moleculelor PROTAC faţă de alte medicamente este că pot fi eficiente în doze mici şi nu duc la dezvoltarea rezistenţei la medicamente.
Există peste 1.600 de molecule mici PROTAC aprobate pentru terapia cancerului, care acţionează asupra a peste 100 de ţinte proteice umane.
„Moleculele PROTAC sunt foarte eficiente şi acţionează cu o mare specificitate împotriva proteinelor oncogene, care sunt proteine codificate de anumite gene activate sau dereglate care au potenţialul de a provoca cancer”, a spune Gao.
„Am vrut să valorificăm această eficienţă şi precizie şi să o punem la lucru într-un mod nou. Am reproiectat PROTAC de la un sistem de degradare a proteinelor la un sistem de activare a genelor”, a precizat ea.
„Obiectivul meu principal cu acest proiect este de a avea un sistem de expresie genetică controlat de molecule mici, inclusiv de editori ai genomului, CRISPR”.
Potrivit cercetătoarei, capacitatea de a regla când şi unde sunt activate genele în organism ar putea ajuta la rezolvarea unei game largi de probleme medicale.
