Oamenii de ştiinţă avansează lupta împotriva cancerului de sân într-un mod care nu a mai fost niciodată posibil până acum: stoparea metastazelor, folosind o abordare care combină biologia celulară cu biologia structurală.
Se estimează că 90% dintre decesele cauzate de cancerul de sân se datorează complicaţiilor rezultate din metastaze, un proces în care celulele canceroase se desprind de locul unde s-au format prima dată, călătoresc prin sistemul circulator sanguin sau limfatic şi formează noi tumori metastatice în alte părţi ale corpului.
În absenţa unui tratament eficient pentru a bloca acest proces, este nevoie de a viza nu numai tumora primară, ci şi potenţialul metastatic al acesteia atunci când sunt diagnosticate tipuri extrem de invazive de cancer de sân sau cancer de sân într-un stadiu avansat.
Celulele canceroase cresc proeminenţe asemănătoare unor picioruşe, cunoscute sub numele de invadopodia, pentru a degrada ţesutul subiacent, a intra în fluxul sanguin şi a forma metastaze în alte organe.
În urmă cu aproximativ patru ani, dr. Hava Gil-Henn şi cercetătorii de la facultatea de medicină Azrieli a universităţii Bar-Ilan din Israel au descoperit două indicii importante despre formarea acestor invadopodia: nivelul celular al proteinelor Pyk2 şi cortactina au crescut odată cu intrarea celulei în faza sa malignă, dar când celula şi-a pierdut capacitatea de a produce Pyk2, nu au mai fost observate metastaze.
Într-un studiu recent, care extinde această descoperire, dr. Gil-Henn şi prof. Jordan Chill, de la departamentul de chimie al lui Bar-Ilan, au caracterizat interacţiunea dintre aceste proteine partenere şi au arătat că această interacţiune reprezintă o condiţie necesară pentru formarea metastazelor.
În plus, cercetătorii au determinat mecanismul în care interacţiunea dintre cortactină-Pyk2 influenţează formarea invadopodiilor şi au definit structura complexului rezultat din aceste două proteine.
Descoperirile echipei de cercetare au fost publicate în jurnalul Oncogene.
În studiul recent, cercetătorii au definit exact segmentul proteinei implicate în interacţiunea dintre Pyk2 şi cortactină. Segmentul mic, cunoscut sub numele de peptidă, a fost sintetizat în laborator şi administrat şoarecilor cu cancer de sân.
Peptida sintetizată a concurat cu succes cu proteina naturală Pyk2 pentru „atenţia” cortactinei şi, în esenţă, a blocat accesul Pyk2 la cortactină. Acest lucru a inhibat formarea picioruşelor/invadopodiilor şi, ca urmare, plămânii şoarecii au rămas mult mai sănătoşi, cu foarte puţine metastaze sau deloc.
„Am fost foarte încântaţi să vedem că ideea de a folosi segmentul de legare a Pyk2 la cortactină ca inhibitor pentru invadopodia a funcţionat destul de bine in vivo”, a declarat coautorul studiului, dr. Hava Gil-Henn.
„Astfel am putut dovedi potenţialul clinic de a inhiba interacţiunea recent descoperită”, a mai spus medicul.
În mod extraordinar, descoperirile au fost făcute folosind un segment foarte mic de Pyk2, care acoperă doar 19 dintre cei 1.009 aminoacizi care compun aceste proteine. Acest lucru a dus la scăderea metastazelor pulmonare în modelul de şoarece de cancer de sân.
În plus, a redus foarte mult gradul invaziv al celulelor tumorale de sân, a oprit maturarea invadopodiilor în celulele tumorale şi a scăzut rata de polimerizare a actinei, necesară pentru formarea invadopodiilor.
Toate aceste descoperiri împreună au oferit dovezi fără echivoc că peptida cu 19 aminoacizi blochează metastaza.
Profesorul Jordan Chill, care este specializat în determinarea structurii tridimensionale a proteinelor, s-a alăturat echipei de cercetare pentru a determina mecanismul prin care peptida blochează metastaza.
„Procesul de dezvoltare a unui medicament de succes dintr-o peptidă inhibitoare este extrem de solicitant şi este aproape imposibil de finalizat fără o vedere structurală a complexului dintre peptidă şi ţinta ei, în acest caz cortactina”, explică prof. Chill.
Printr-un experiment RMN, cunoscut sub numele de NOESY, s-a determinat poziţia fiecăruia dintre cei 881 de atomi ai proteinei cortactină şi a celor 315 atomi ai peptidei, creându-se o imagine tridimensională a structurii.
Poziţia spaţială a atomilor este secretul înţelegerii legăturii puternice dintre proteine, care este esenţială pentru crearea unui medicament care va preveni în mod eficient formarea acestei legături. Pentru a ilustra acest lucru, s-a descoperit că aminoacidul #10 din peptidă se potriveşte exact în „locaşul” din cortactină şi nu trebuie schimbat, în timp ce aminoacidul #11 este orientat spre exterior, iar identitatea sa exactă este mai puţin importantă.
Dr. Gil-Henn şi prof. Chill se concentrează acum pe transformarea peptidei într-un candidat de medicament mai eficient. În prezent ei testează diferite secvenţe de aminoacizi pentru a realiza un produs care va oferi o legare mai puternică şi mai specifică la locul ţintă al cortactinei.
Specificitatea este crucială deoarece poziţia în care are loc legarea în cortactină, cunoscută sub numele de SH3, este similară cu locaşurile SH3 din alte proteine şi orice legare nedorită la o altă proteină poate provoca efecte secundare.
