Gena p53 este una dintre cele mai importante din genomul uman: singurul rol al proteinei p53 pe care o codifică această genă este acela de a detecta când se formează o tumoră şi de a o distruge. Deşi gena a fost descoperită în urmă cu mai bine de patru decenii, cercetătorii nu au reuşit până acum să determine cu exactitate modul în care aceasta funcţionează. Acum, o echipă americană a descoperit un mecanism cheie în privinţa modului în care p53 suprimă tumorile.
Cercetătorii de la Institutul Wistar, parte a Institutelor naţionale de cercetare (NIC) a cancerului din Statele Unite au descoperit mecanismul prin gena p53 declanşează funcţia imunitară care, la rândul său, distruge tumora.
Oamenii de ştiinţă au utilizat o variantă genetică a p53 şi au comparat ce nu reuşea să realizeze acea variantă cu ceea ce poate face gena sănătoasă, de „tip natural" (sălbatic).
„Schimbarea de paradigmă constă în faptul că, în loc să ne întrebăm 'Ce face p53', am reuşit să folosim o variantă genetică mai puţin funcţională, dar care predispune la cancer la afro-americani, pentru a ne spune 'Ce nu face p53 atunci când nu suprimă cancerul'?", a declarat Maureen E. Murphy, doctor în ştiinţe, autor principal al lucrării profesor şi director de program al Programului Molecular & Cellular Oncogenesis de la Institutul Wistar.
Patru milioane şi jumătate de persoane din Statele Unite ale Americii posedă mutaţii moştenite, sau germinale, ale p53, ceea ce le creşte riscul de cancer.
Un mic subset al acestor persoane prezintă o mutaţie care duce la sindromul Li Fraumeni (LFS), care are ca rezultat dezvoltarea de tumori multiple la fiecare câţiva ani, începând din copilărie.
Alţii cu mutaţii diferite ale p53 posedă ceea ce se numeşte hipomorfe: o variantă de genă care are un efect similar, dar mai slab decât gena normală, sau de tip sălbatic, corespunzătoare. Aceste persoane dezvoltă, de asemenea, cancer, dar mai târziu în viaţă şi acesta este mai puţin agresiv.
Echipa a decis să afle cum suprimă p53 tumorile prin explorarea modului în care o anumită genă hipomorfă (cu activitate redusă) nu reuşeşte să le suprime.
Cercetătorii au ales o variantă specifică africană numită Y107H datorită faptului că afro-americanii au cea mai mare povară de cancer dintre toate grupurile etnice din lume.
Prima lor ipoteză a fost că ar putea folosi hipomorfa pentru a descoperi care gene „în aval" - pe care p53 le-ar activa în mod normal - sunt esenţiale pentru suprimarea tumorilor.
A doua ipoteză a fost că ar putea apoi să caute medicamente care să distrugă tumorile hipomorfe.
Grupul de cercetători a reuşit să atingă ambele obiective.
Ei au folosit tehnica de editare genetică CRISPR pentru a crea un model de şoarece al hipomorfei specific africane, Y107H. Aşa cum era de aşteptat, şoarecii cu Y107H au dezvoltat multe forme de cancer şi, la fel ca în cazul oamenilor care posedă această variantă, au început să dezvolte cancer la „vârsta mijlocie" (după 12-14 luni dintr-o durată medie de viaţă de doi ani).
În continuare, cercetătorii au creat linii de celule tumorale cu hipomorfa Y107H, precum şi linii de celule cu o altă hipomorfă întâlnit la populaţiile de evrei Ashkenazi, numită G334R.
Apoi au comparat ce gene au fost activate de p53 normal, sau de tip sălbatic, (pentru a suprima tumora), dar nu au fost activate de cele două hipomorfe (care nu au reuşit să suprime tumora).
Gena care îndeplinea aceste condiţii a fost PADI4.
Pentru a confirma, au verificat alte zece hipomorfe - nici una dintre aceste variante nu a activat PADI4.
„Este ca şi cum aceasta ar fi fost gena ţintă cheie a p53 care, de fiecare dată când ai o variantă genetică ce te predispune la cancer, nu poate activa această genă", a spus prof. dr. Murphy.
Ea a adăugat că pare logic ca PADI4 să fie implicată, deoarece această genă ajută sistemul imunitar să recunoască tumorile. Ea face acest lucru prin modificarea componentelor proteinelor tumorale astfel încât acestea să devină citrulină, care este un aminoacid neesenţial (organismul o produce singur). Atunci când sistemul imunitar recunoaşte citrulina ca fiind un corp străin, acesta atacă.
„În esenţă, atunci când o celulă tumorală trece de la o celulă la două şi nu ar trebui să o facă, p53 se alarmează, activează PADI4, iar PADI4 spune: Sistem imunitar, ar fi bine să vii să mă iei", a explicat prof. dr. Murphy.
Etapele finale ale cercetării au depăşit cercetarea fundamentală şi au avut ca scop ajutorarea pacienţilor cu cancer.
În primul rând, cercetătorii au folosit aplicaţia de screening molecular şi de expresie a proteinelor de la Wistar pentru a identifica medicamente care ar fi eficiente împotriva tumorilor cu hipomorfe Y107H, dar care ar cruţa tumorile cu p53 de tip sălbatic.
Apoi, au căutat o modalitate de a estima care pacienţi vor răspunde la imunoterapie şi care nu.
În mod normal, pentru a face acest lucru, ar fi avut nevoie de mult mai multe mostre de ţesut uman de la afro-americani decât aveau, de aceea au apelat, în schimb, la algoritmi inteligenţi de învăţare automată.
Pentru a identifica genele pe care p53 şi PADI4 le controlează împreună folosind abordări bioinformatice şi a crea o semnătură genetică, pentru acestea, cercetătorii au analizat 60.000 de tumori din baza de date TCGA şi a identificat cinci gene care erau fost reglate de p53 şi PADI4 de tip sălbatic şi pe care hipomorfaY107H nu le-a putut activa.
În urma unei analize mai amănunţite, cercetătorii au descoperit că această semnătură de cinci gene poate estima supravieţuirea pacienţilor cu cancer, infiltrarea imunitară în tumoră şi persoanele care vor răspunde la imunoterapie.
Oamenii de ştiinţă cred că identificarea acestei semnături genetice prin învăţarea automată duce aceste constatări dincolo de a fi o descoperire ştiinţifică şi ar putea schimba abordarea medicală.
„Nu numai că avem o ţintă importantă în gena p53, dar avem şi o semnătură importantă de cinci gene care ne va spune de fapt cine va răspunde la imunoterapie şi cine nu, iar p53 se află în centrul acestei semnături", a comentat prof. dr. Murphy.
Descoperirile au fost publicate joi, în revista Cancer Discovery.
