Bolile neurodegenerative afectează tot mai mulţi oameni la nivel mondial, pe măsură ce speranţa de viaţă creşte. Cu toate acestea, pentru multe dintre afecţiuni nu există tratamente, iar medicii încă nu înţeleg cauzele exacte şi factorii declanşatori.
Acum, o echipă de cercetători de la facultatea de medicină a Universităţii Harvard (HMS) a descoperit un mecanism pe care neuronii îl folosesc pentru a-şi repara ADN-ul care se rupe pe parcursul vieţii, în urma activităţii neuronale intense.
Descoperirea i-ar putea ajuta pe cercetători să afle cum şi de ce se deteriorează neuronii pe măsură ce îmbătrânim şi dezvoltăm boli neurodegenerative, precum demenţa Alzheimer.
O echipă de la facultatea de medicină Harvard a identificat un mecanism nou de reparare a ADN-ului care are loc exclusiv în neuroni, unele dintre cele mai longevive celule din organism.
Cercetarea, realizată pe şoareci şi publicată la miercuri, în revista Nature, ajută la explicarea motivului pentru care neuronii continuă să funcţioneze de-a lungul timpului, în ciuda activităţii lor intense şi repetitive.
Mai exact, descoperirile arată că un complex proteic numit NPAS4-NuA4 iniţiază o cale de reparare a rupturilor de ADN induse de activitatea din neuroni.
„Este nevoie de mai multe cercetări, dar credem că acesta este un mecanism foarte promiţător pentru a explica modul în care neuronii îşi menţin longevitatea în timp”, a declarat coautoarea Elizabeth Pollina, care a efectuat studiul ca cercetătoare la facultatea de medicină a universităţii Harvard, fiind în prezent profesor asistent de biologia dezvoltării la facultatea de medicină a universităţii Washington.
Dacă descoperirile sunt confirmate în alte studii pe animale şi apoi la oameni, i-ar putea ajuta oamenii de ştiinţă să înţeleagă exact procesul prin care neuronii din creier se deteriorează în timpul îmbătrânirii sau în cazul bolilor neurodegenerative.
O contradicţie biologică
Neuronii se disting în peisajul vast al tipurilor de celule din organism. Spre deosebire de majoritatea celorlalte celule, ei nu se regenerează şi nici nu se pot replica.
Zi după zi, an după an, neuronii lucrează neobosit şi se remodelează ca răspuns la factorii de mediu, asigurându-se că, în acest fel, creierul se poate adapta şi poate funcţiona de-a lungul întregii vieţi.
Acest proces de remodelare se realizează în parte prin activarea unor noi programe de transcriere a genelor în creier.
Neuronii folosesc aceste programe pentru a transforma ADN-ul în instrucţiuni de asamblare a proteinelor. Însă, această transcripţie activă în neuroni poate avea repercusiuni serioase şi anume face ca ADN-ul să fie vulnerabil la rupturi, deteriorând chiar instrucţiunile genetice necesare pentru fabricarea proteinelor care sunt atât de esenţiale pentru o bună funcţionare celulară.
„La nivel biologic, există această contradicţie şi anume, activitatea neuronală este esenţială pentru performanţa şi supravieţuirea neuronilor, dar este în mod inerent dăunătoare pentru ADN-ul celulelor”, explică Daniel Gilliam, student absolvent al Programului de neuroştiinţe de la HMS,unul dintre coautorii studiului.
Cercetătorii au devenit interesaţi de modul în care creierul echilibrează costurile şi beneficiile activităţii neuronale.
„Ne-am întrebat dacă există mecanisme specifice pe care neuronii le folosesc pentru a atenua aceste daune, şi a ne permite să gândim, să învăţăm şi să ne amintim lucruri pe parcursul a zeci de ani de viaţă”, detaliază Pollina.
Echipa şi-a îndreptat atenţia către NPAS4, un factor de transcripţie a cărui funcţie a fost descoperită în 2008, de laboratorul lui Michael Greenberg.
O proteină cunoscută ca fiind foarte specifică neuronilor, NPAS4 reglează expresia genelor de activitate pentru a controla inhibiţia în neuronii excitaţi atunci când aceştia răspund la stimuli externi.
„A fost un mister pentru noi de ce neuronii au acest factor de transcripţie suplimentar care nu există în alte tipuri de celule”, a declarat Michael Greenberg, profesor de neurobiologie în cadrul Institutului Blavatnik de la HMS şi autor principal al noii cercetări.
„NPAS4 este activat în primul rând în neuroni ca răspuns la o activitate neuronală ridicată care este determinată de schimbări în experienţa senzorială şi, prin urmare, am vrut să înţelegem funcţiile acestui factor”, a adăugat Pollina.
În noul studiu, cercetătorii au efectuat o serie de experimente biochimice şi genomice la şoareci.
În primul rând, ei au determinat că NPAS4 există ca parte a unui complex format din 21 de proteine diferite, cunoscut sub numele de complexul NPAS4-NuA4. Apoi au stabilit că acest complex se leagă de locurile de pe ADN-ul neuronal în care apar multe leziuni şi au cartografiat aceste site-uri.
Atunci când componentele complexului au fost inactivate, au apărut mai multe rupturi în ADN şi au fost recrutaţi mai puţini factori de reparare. În plus, siturile în care complexul era prezent au acumulat mai lent mutaţii decât siturile fără acest complex.
De asemenea, şoarecii cărora le-a lipsit complexul NPAS4-NuA4 în neuroni au avut o durată de viaţă semnificativ mai scurtă.
„Am descoperit că acest factor joacă un rol critic în iniţierea unei noi căi de reparare a ADN-ului pentru a preveni rupturile care apar în paralel cu transcrierea în neuronii activaţi", a declarat Pollina.
„Este acest strat suplimentar de întreţinere a ADN-ului, încorporat în răspunsul neuronal la activitate”, a adăugat Gilliam, şi oferă o „potenţială soluţie la faptul că este nevoie de o anumită cantitate de activitate pentru a susţine sănătatea şi longevitatea neuronală, când activitatea în sine este dăunătoare”.
O viziune mai largă
După ce oamenii de ştiinţă au identificat complexul NPAS4-NuA4 şi au prezentat elementele de bază ale funcţiei acestuia, se întrevăd multe direcţii pentru munca lor în viitorPollina este interesat să exploreze modul în care mecanismul variază între speciile cu viaţă mai lungă şi cele cu viaţă mai scurtă.
De asemenea, cercetătoarea îşi propune să investigheze dacă există şi alte mecanisme de reparare ale ADN-ului, în neuroni şi în alte celule, cum funcţionează acestea şi în ce context sunt folosite.
„Cred că acest lucru indică faptul că toate tipurile de celule din organism îşi specializează probabil mecanismele de reparare în funcţie de durata lor de viaţă, de tipurile de stimuli pe care îi porimesc şi de activitatea lor transcripţională”, crede Pollina.
„Există probabil multe mecanisme de protecţie a genomului în funcţie de activitate pe care încă nu le-am descoperit”, spune ea.
La rândul său, profesorul Greenberg îşi propune să aprofundeze detaliile mecanismului descoperit pentru a înţelege ce face fiecare proteină din complex, ce alte molecule sunt implicate şi cum anume se desfăşoară procesul de reparare.Un pas următor, este replicarea rezultatelor în neuronii umani, cercetare care este deja în curs de desfăşurare în laboratorul său.
„Cred că există dovezi tentante că acest lucru este relevant pentru oameni, dar nu am căutat încă în creierul uman pentru a identifica locurile şi daunele”, a spus el.
„S-ar putea să se dovedească faptul că acest mecanism este chiar mai răspândit în creierul uman, unde există şanse mai mari pentru ca aceste rupturi să apară şi pentru ca ADN-ul să fie reparat”, crede profesorul.
Dacă descoperirile se confirmă şi la oameni, descoperirile ar putea oferi informaţii despre cum şi de ce se deteriorează neuronii pe măsură ce îmbătrânim şi când dezvoltăm boli neurodegenerative precum demenţa Alzheimer.
De asemenea, ar putea ajuta oamenii de ştiinţă să dezvolte strategii pentru a proteja alte regiuni ale genomului neuronal care sunt predispuse la deteriorare sau pentru a trata tulburările în care procesele de reparare a ADN-ului în neuroni nu funcţionează corect.
